张景熙教授剖析：AECOPD抗生素应用进展

*仅供医学专业人士阅读参考

《肺脏损伤修复与肝细胞技术新进展学习班》，与大咖共“呼吸”

在我国20岁以上人群中，慢性慢性阻塞性肺病（COPD，简称慢阻肺）的患病率达8.6%，约有1亿人深受慢阻肺的困扰。不仅如此，慢阻肺已经成为中国居民的第三大死因，仅次于卒中和缺血性心脏病。

那么，造成慢阻肺患者生活质量明显下降的是什么呢？

没错！就是慢阻肺的急性加重（AECOPD）。各种各样针对性的抗生素应用让很多AECOPD患者获益，那近期又有哪些AECOPD抗生素应用进展呢？

10月15日在上海召开的“肺脏损伤修复与肝细胞技术新进展学习班”上，来自海军军医大学长海医院呼吸与危重症医学科的张景熙教授主要从AECOPD常见诱因、AECOPD合并感染病原学特点和AECOPD的抗生素应用策略，深入剖析了AECOPD抗生素应用进展。事不宜迟，赶紧上干货。

AECOPD常见诱因

（一）AECOPD的诱因及危险因素

在谈及AECOPD诱因前，张教授首先为我们解读了《2021年慢性阻塞性肺病诊疗指南》上慢阻肺的一些基本知识点。

首先，什么是慢阻肺急性加重？

指南给了新的定义，即患者呼吸道症状急性恶化病导致额外治疗，发生频率存在较大的个体化差异。在我国，慢阻肺患者急性加重每年平均发生2次，一旦因为急性加重住院，那么住院产生的医疗费用占家庭主要的经济支出。

张景熙教授指出，慢阻肺需住院的急性加重患者的远期死亡率更高，五年死亡率可达到50%，而且每次急性加重可以增加再次急性加重的风险，且下次重度急性加重间隔时间会越来越短。

由此可见，慢阻肺急性加重不仅给患者带来巨大的经济负担，也会严重影响患者的生活质量。

慢阻肺急性加重可有多种因素引起（表1），最常见的原因是感染，包括上呼吸道和气道、支气管感染，主要为细菌感染、病毒感染或细菌合并病毒感染，导致气道炎症加剧和肺功能短期的快速恶化。

表1 AECOPD患者诱因

张教授表示，临床上除了需要了解AECOPD患者诱因外，还需要综合考虑一些独立危险因素和使患者生存率减低的因素。张教授做了如下总结：

预后不佳的独立危险因素包括：高龄、低身体质量指数（BMI）、合并症、既往AECOPD住院史、AECOPD的临床严重度和出院后需长期氧疗。

AECOPD患者长期生存率降低有关的因素：呼吸道症状多而重、生活质量差、肺功能差、活动耐力差、CT显示肺密度低和支气管壁增厚。

（二）抗菌药使用指征及治疗目标

病原体的感染是AECOPD的诱因，那什么情况下使用抗生素呢？这是有标准的！

慢阻肺急性加重抗菌治疗的临床指征主要根据以下三种情况进行评估，包括Anthonisen I型、II型和需要有创或机械通气。其中Anthonisen I型指同时具备呼吸困难、痰量增加和脓性痰三个症状。Anthonisen II型：有脓性痰，并伴呼吸困难或痰量增加中的一种症状。

张景熙教授指出，目前临床上仍采用这种Anthonisen的标准指导用药。她认为这种方法简单而有效，可以在临床上指导治疗。

AECOPD患者治疗的目标是最小化本次急性加重的影响，预防再次急性加重的发生，延长再次加重的时间。慢阻肺急性加重应注意根据急性加重和合并症的严重程度选择治疗场所并急性分级治疗。主要包括门诊治疗，住院治疗和重症加强护理病房（ICU）治疗。那么不同的治疗场所需怎么选择抗生素呢？张景熙教授给了如下建议：

门诊治疗患者：有抗菌治疗指征者，在评估病原体或在经验性治疗基础上，应用抗菌药物并评估其疗效。

住院患者：有抗菌指征者，在评估病原体、采样送检后，进行微生物鉴定，再应用抗菌药物。

ICU患者：需要积更极评估病原体，如采集痰液、肺泡灌洗液等进行培养，并针对性应用抗菌药物治疗。

（三）降钙素原（PCT）指标有望指导抗生素使用

张景熙教授表示，临床上延用Anthonisen标准指导抗生素使用已经有很长一段时间，那么是否有临床上的客观指标可以指导抗生素使用呢？针对该问题，曹彬教授牵头准备在我国开展一项多中心的随机对照研究，探讨PCT能否作为抗生素的客观指标。该研究按照AECOPD患者血清中PCT的水平分为4组：PCT＜0.1 ng/mL（强烈不推荐使用抗生素），PCT（0.1-0.25ng/mL）且没有脓痰（不推荐），PCT（0.1-0.25ng/mL）且有脓痰（推荐）和PCT（＞0.25ng/mL（强烈推荐）。

虽然国外研究发现，使用PCT高低敏感性不足以鉴别ICU的AECOPD患者细菌和肺细菌感染。但张教授认为，我国即将进行的PCT研究对今后指导临床抗生素的使用有重大意义。让我们期待该研究的结果吧！

AECOPD合并感染病原学特点

（一）两个致病学说

了解AECOPD合并感染病原学特点前，首先认识一下两个假说：“细菌超感染炎症”的假说和“细菌负荷”假说。

临床上，78%的AECOPD患者有明确的病毒或细菌感染依据。引起AECOPD最常见的呼吸道病毒为鼻病毒和流感病毒，在感染两周后，患者气道流感嗜血杆菌数量增加显著高于健康对照组。该结果支持了病毒感染后可以导致局部“细菌超感染炎症”的假说。

另一个理论认为“细菌负荷”假说是导致AECOPD的主要机制。急性加重期，平均气道细菌负荷约为稳定期的20倍。当细菌符合到达一定程度后，急性加重的症状开始出现，这为我们在急性加重期使用抗生素提供了理论依据。

张教授认为，临床上应用大环内酯类抗生素的使用，如阿奇霉素或红霉素等，尽管在一定程度上是调节免疫的功能，另一方面还可以降低细菌负荷，延长AECOPD再加重的时间。这也是大环内酯类长期使用给AECOPD患者带来获益的依据。

（二）常见的致病菌用药

国内研究发现，革兰氏阴性菌是AECOPD患者常见的致病菌，约占60%，排名前五的致病菌是肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。我国《AECOPD诊治专家共识（2017）》也指出，铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌属是最常见的致病菌。

张景熙教授强调，在经验性用药的时候应首先考虑针对革兰氏阴性菌的抗生素。

临床上有高达50%的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌中检出超广谱β内酰胺酶（ESBLs），且耐药严重，因此在使用抗生素时，应该增加ESBLs抑制剂的使用，以增加疗效。

AECOPD的抗生素应用策略

（一）铜绿假单胞菌

慢阻肺是最常见的容易发生铜绿假单胞菌感染的基础疾病之一，尤其是AECOPD需要住ICU和机械通气的患者。

那么，铜绿假单胞菌感染有哪些危险因素呢？哪类AECOPD患者需要考虑铜绿假单胞菌感染呢？张教授做了详细的总结（表2）。

表2 铜绿假单胞菌感染有哪些危险因素（左），AECOPD患者需考虑铜绿假单胞菌感染因素（右）

表3 针对铜绿假单胞菌下呼吸道感染的专家共识给出了如下的治疗建议

（注：MDR：多重耐药，PDR：泛耐药，PA：铜绿假单胞菌）

（二）鲍曼不动杆菌

鲍曼不动杆菌是院内感染最常见部位是肺部，其感染高位因素包括：长期住院，尤其常住ICU；皮肤粘膜屏障发生破坏，如机械通气，侵入性操作；抗菌药暴露；严重的基础疾病。

表4 鲍曼不动杆菌抗菌药物治疗选择

（三）两种抗生素的特殊要点

张景熙教授指出，碳青霉烯抗生素是导致耐药菌增加的危险因素，临床上碳青霉烯类的使用应有所控制和有所选择。值得注意的是，β内酰胺酶抑制剂复合制剂可以兼顾肠杆菌和非发酵菌。β内酰胺酶抑制剂复合制剂包括：氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、哌拉西拉/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦。在临床上，可以增加β内酰胺酶抑制剂复合制剂的合理使用。

（四）AECOPD抗生素治疗策略（表3）

表3 AECOPD抗生素治疗策略

（五）AECOPD初始经验治疗反应不佳的原因及处理方法

AECOPD初始经验治疗反应不佳的原因包括：未能覆盖引起感染的病原微生物；长期使用激素有真菌感染可能，尤其是曲霉菌；感染的是高度耐药的肺炎链球菌；机械通气治疗的患者合并院内感染；患者合并非感染因素：肺栓塞、心力衰竭。

遇到这种问题怎么办？别着急！张教授建议从三方面处理：重新评价可能的病原体；更换抗菌药物，覆盖铜绿假单胞菌、耐药肺炎链球菌和非发酵菌；或根据微生物检测结果调整抗生素。

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本文首发：医学界呼吸频道

本文作者：Jordan

责任编辑：戴戴 章丽

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