揭秘福尔摩斯案件十三：骨病理诊断之难与责任
我们描述「案情」，请你负责「侦破」。
图像千差万别，你有火眼金睛；
病情错综复杂，你有深思熟虑。
读懂每一张切片背后的故事，
看清每一个细胞隐藏的真相，
病理界的福尔摩斯就是你。
描述信息
患者 14 岁，男性，于 2018 年 12 月无明显诱因下出现进行性左膝部疼痛，行走、负重时症状加重，休息可缓解，有压痛。
MRI 示左股骨下段占位，左股骨远端活检原单位病理诊断意见：符合骨囊肿，局部呈动脉瘤样骨囊肿样改变。故来我院会诊。
镜下所见
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MRI
补充病史
外院 2019 年 2 月 MRI 示：左侧股骨占位术后，股骨中下段及周围软组织异常信号。
我院血清碱性磷酸酶 167 IU/L(参考值 38—126)；2019 年 3 月 MRI 示：左股骨远端肿瘤刮除植骨内固定术后，左股骨下段见条状地信号及不规则骨质破坏，周围见巨大不规则软组织肿块影。
胸部 CT 示两肺多发大小不等结节状高密度影，拟考虑转移瘤。
案件发布时，小衡提供了七个考虑诊断选项，共有 201 位老师参加投票，投票结果如下：
1、单纯性骨囊肿（2 票，占 1%）
2、实体型动脉瘤样骨囊肿（57 票，占 28%）
3、恶性巨细胞瘤（18 票，占 9%）
4、毛细血管扩张型骨肉瘤（52 票，占 26%）
5、富于巨细胞的骨肉瘤（48 票，占 24%）
6、甲状旁腺功能亢进引起的棕色瘤（22 票，占 11%）
7、其他（2 票，占 1%）
说明：选项百分比结果采用四舍五入计算，存在一定误差。
谜底揭晓及讨论
免疫组化
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免疫组化结果汇总
肿瘤细胞：MDM-2（少数+），CDK4（+），CD68（多核巨细胞+），SATB-2（+），CD56（+），P63（少数+），Ki67（约70%+）。
FISH 检测
USP6 分离探针检测：阴性
病理诊断
毛细血管扩张型骨肉瘤（telangiectatic osteosarcoma）
讨 论
王雪
上海瑞金医院病理科
病理规范化培训医师 硕士
王志
赣州市人民医院
瑞金医院病理科进修医生 硕士
本例为男性青少年患者，无明显诱因下出现进行性加重的左膝部疼痛，送检组织破碎，见小部分新生骨样组织及部分血块及纤维素样渗出物，大部分区域为缎带样囊壁样组织及实性片状组织，中倍镜下见囊壁样区域囊壁尚光滑，由大的厚壁血管及胶原纤维组织构成，囊壁样区域及实性片状区域可见大量的破骨细胞样巨细胞散在较均匀状分布，背景中见多量单核样细胞间质色素沉着。高倍镜下，细胞大小不一，核型不规则，染色质粗糙，核仁易见，胞浆嗜酸或嗜双色性，胞界欠清，除多核巨细胞和单核样细胞，另外可以见到不少异型细胞，核深染，核型不规则。核分裂象及病理性核分裂象可见。骨扫描示股骨远端见异常放射性浓聚及软组织肿块影。磁共振提示股骨下段 T2W 呈稍高信号，见条状低信号及不规则骨质破坏，周围见巨大不规则软组织肿块影，边界不清。
鉴别诊断
基于本病例影像学、组织结构和细胞的形态学，鉴别诊断如下：
孤立性骨囊肿
也称单纯性骨囊肿，囊壁为纤维结缔组织构成，主要细胞成分为纤维母及纤维母细胞，囊壁一般较薄，较疏松，囊壁可见出血和纤维素养物质，含有少量多核巨细胞及组织细胞，胶原纤维玻璃样变及钙化也常可以见到。但囊壁内一般不能见到异型细胞及核分裂象，尤其是病理性核分裂象。
动脉瘤样骨囊肿(ABC)
有原发性及继发性两种，后者继发于巨细胞瘤，软骨母细胞瘤或骨肉瘤等一些具有原发良性或恶性的骨病基础之上。囊壁的由纤维母细胞、肌纤维母细胞及组织细胞构成，不同病理阶段也可以见到破骨细胞样巨细胞、钙化或骨组织，但本病为良性病变，以上细胞和组织均无异型，更不能出现病理性核分裂象。
骨巨细胞瘤
本病发病年龄为20-45岁成年人，骨骺已经闭合，长骨骨端为其典型的好发部位，尤其以膝关节上下骨为多见，临床症状常有局部肿胀和疼痛。本病主要由单核细胞和破骨样多核巨细胞两种细胞组成，HE镜下特点为破骨样多核巨细胞数量多且分布均匀，单核细胞与破骨样多核巨细胞的边界不清，且两种细胞的细胞核一致即核呈空泡状、染色质点彩状及有核仁。可伴有梭形细胞、组织细胞及动脉瘤样骨囊肿等继发改变。恶性骨巨细胞瘤分为原发性及继发性，前者是由典型的骨巨细胞瘤和典型的肉瘤成分组成，两者分界较清或镶嵌排列；后者是在曾证实为骨巨细胞瘤的同一部位发生恶性变，其原来骨巨细胞瘤的成分有时很难找见。年龄、部分及影像学表现在鉴别骨巨细胞瘤与毛细血管扩张型骨肉瘤之间有很重要的鉴别价值和意义。
富于巨细胞的骨肉瘤
肉瘤性肿瘤细胞及瘤细胞直接成骨是诊断骨肉瘤的两个条件。破骨样骨细胞在骨肉瘤是一种常见的反应性病变，本病中巨细胞数量异常增多，常易误诊为骨巨细胞瘤，然且两者的发病的部位和发病年龄都具有重要的鉴别意义。毛细血管扩张型骨肉瘤在一部分病例中可能很难找到肉瘤细胞直接成骨的证据。
甲状旁腺亢进引起的棕色瘤
本病是由于甲状旁腺调节钙、磷代谢的功能异常引起的代谢性病变。其本质为一种纤维增生性病变，镜下破骨样多核巨细胞增生活跃是其特征性表现，在形态学上与骨巨细胞瘤有一定的相似性和重叠性，但不具有骨巨细胞瘤两种细胞形态特点及多核巨细胞的分布特点，即破骨样多核巨细胞分布不如骨巨细胞瘤样均匀，间质细胞不具有巨细胞瘤中单核细胞的形态特点，而以梭形纤维母细胞为主。本病具有多发性，结合临床及实验室相关检查在鉴别诊断中有重要价值及意义。
毛细血管扩张型骨肉瘤
（telangiectatic osteosarcoma）
毛细血管扩张型骨肉瘤（telangiectatic osteosarcoma）是一种高度恶性成骨性肿瘤，易于发生血道转移，X 线片显示纯溶骨性骨质破坏，大体病理表现有特征性大的血肿样腔隙，伴或不伴分隔，囊内充满血液，囊壁和分隔中有高度异型间质细胞及少量骨样组织形成。
临床及部位特征
血管扩张型骨肉瘤是骨肉瘤的少见亚型，占骨肉瘤的 4%，好发于 10-20 岁的青少年，男性较好发，多见于长骨干骺端，股骨下段是最常见的部位。
影像学改变
X 线表现为纯溶骨性病变，髓内渗透型骨质破坏伴骨密质破坏，软组织受累和被中断的侵袭性骨膜反应，呈浸润性生长。
大体病理表现
肿瘤像一个骨折后的大血肿，或者像一个出血坏死性肿块，或单房或多房性囊肿，囊内充满血液和坏死组织。
病理组织学改变
血管扩张型骨肉瘤在低倍镜下类似动脉瘤样骨囊肿，囊内常有薄层间隔，腔内充满血性液体，瘤组织内均见多量扩张的血腔,其内充满着血液,高倍镜下囊壁内层并无内皮细胞覆盖，囊壁及囊内间隔含恶性肿瘤细胞，异型性显著。可见网状成骨的骨肉瘤组织，核分裂象及病理性核分裂多见。肿瘤性骨样组织一般少见，且非常纤细，呈花边状，间质中含有大量反应性破骨样多核巨细胞。
治疗及预后
首选治疗与经典型骨肉瘤相同，行外科截肢或瘤段切除术。新辅助化疗方案中最常用的是多药联合化疗方案。不能手术部位的病变采用放疗。有人认为毛细血管扩张型骨肉瘤进展快速，有人认为其进展及预后与普通型骨肉瘤相同，也有报道其预后比普通型骨肉瘤要好。
病例反思与小结
毛细血管扩张型骨肉瘤是少见的、具有特征性的骨肉瘤亚型，是一种高度恶性成骨性肿瘤，易于血道转移，X线为纯溶骨性骨质破坏，大体呈血肿样或囊状，囊壁内含异型细胞和少量肿瘤性骨样组织。
本病例是骨的囊肿性病变，同时富于巨细胞，小结发生于骨的囊肿性病变和富于多核巨细胞的骨病变如下：
发生于骨的囊肿性病变：孤立性骨囊肿，动脉瘤样骨囊肿，骨内腱鞘囊肿、软骨下囊肿及毛细血管扩张型骨肉瘤等。
富于破骨样巨细胞的骨病变有：骨巨细胞瘤、小骨巨细胞病变（巨细胞修复性肉芽肿）、成骨性病变（骨母细胞瘤、富于巨细胞的骨肉瘤等）、成软骨性病变（软骨母细胞瘤等）、骨囊肿（孤立性骨囊肿、动脉瘤样骨囊肿等）、纤维组织细胞性肿瘤（纤维组织细胞瘤、非骨化性纤维瘤和干骺端纤维缺损等）、反应性/修复性病变（如骨痂）及代谢病病变（棕色瘤和 Paget’s 病等）。
本例病例是一例骨囊肿性病变的误诊病例，作为一名病理医师，后背真真的发凉和冒冷汗，更加体会到病理诊断之难和病理诊断责任之重，病理之路其修远兮，吾将上下而求索！