“神奇新药”有望治疗多种疾病:癌症、疼痛、抑郁 | Nature子刊

阿片肽是一类小分子蛋白质,能够与中枢神经系统细胞表面的4类阿片受体相互作用,发挥神经调节剂的功能,在止痛和调节情绪(如欣快、焦虑、压力和抑郁)的过程中起着关键作用。4类阿片受体包括经典受体mu(μ或MOR)、delta(δ或DOR)、kappa(κ或KOR)和非经典痛敏肽受体(NOP,也称为孤啡肽FQ受体)。
剧烈疼痛在目前阶段主要通过药物作用于阿片肽系统来进行治疗。包括吗啡、羟考酮和芬太尼在内的起镇痛作用的阿片类处方药,能通过靶向和激活阿片受体,阻止“疼痛信息”的传播,改变疼痛感,从而产生止痛作用。
但使用这些止痛药经常会产生一些副作用,例如产生药物耐受性、药物依赖性以及引发呼吸系统疾病。尤其是在当前不容乐观的“阿片药物危机”下,迫切需要新的阿片肽系统调节方法,利用一些具有新颖作用机制且能够减少并发症的药物来发挥作用。
近日,卢森堡卫生研究院(LIH)感染与免疫学系的研究人员开发了一种新型化合物LIH383,该新分子可结合并阻断大脑中的新型阿片受体ACKR3,从而调节中枢神经系统中产生阿片肽的水平并增强阿片肽天然止痛和抗抑郁的特性。这些发现于6月19日发表在Nature Communications上,对于开发新型的治疗疼痛、抑郁和脑癌的药物具有重要意义。

图片来源:Nature Communications

研究团队在先前的研究中证明了ACKR3是具有负调控特性的新型阿片受体,ACKR3对脑啡肽、痛敏肽和强啡肽家族的多种阿片类药物都具有高度亲和力。然而,阿片类药物与经典阿片受体结合时会产生缓解疼痛或安抚的“信息”,但是与ACKR3结合并不会产生这些信息。
“ACKR3是一种非典型的阿片受体,它可以捕获分泌的阿片肽并降低其与传统受体相互作用的水平,从而减轻阿片肽的作用并充当阿片肽系统的负调节剂。”论文第一作者Max Meyrath解释说。
阿片肽对ACKR3的特异性激活(图片来源:Nature Communications)
研究人员注意到ACKR3功能的探知带来了一种新的阿片肽系统的微调机制,通过操控这个阿片受体家族第五号成员可以调节天然阿片肽的丰度。基于这一机制,研究人员设想了一种新分子能通过靶向和阻断ACKR3来增强阿片肽对疼痛和负面情绪的天然有益作用,LIH383应运而生。随后,研究团队对LIH383调节ACKR3活性的功效进行了概念验证,并于2020年4月提交了专利申请。
阿片调节剂的活性和LIH383作为ACKR3选择性激动剂的开发(图片来源:Nature Communications)
除了作为阿片受体,ACKR3最初还因其与趋化因子结合的能力而被称为趋化因子受体,趋化因子是由免疫细胞分泌的小分子蛋白,能够介导免疫反应,在肿瘤的发生和转移中也证实了有趋化因子的参与。
具体而言,ACKR3在胶质母细胞瘤和乳腺癌等肿瘤中大量表达,ACKR3的存在与肿瘤生长、转移、对化疗的耐药性以及不良预后相关。
“LIH383能与ACKR3相互作用并发挥干扰作用,因此这一发现也有望用于治疗转移性癌症,” 论文通讯作者Andy Chevigné博士强调,“我们希望LIH383能够作为开发新型止痛和抗抑郁药的先驱,从而为应对阿片药物危机提供一种新颖且独创的治疗策略。”

更多

新靶点、新疗法、新技术

欢迎进群交流学习

相关论文:

[1] Max Meyrath et al. The atypical chemokine receptor ACKR3/CXCR7 is a broad-spectrum scavenger for opioid peptides. Nature Communications (2020)

参考资料:

1# Renewed hope for treatment of pain and depression(来源:Medical Press)

新靶点

NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2

新疗法

双特异性抗体 | PROTACs技术 | 第四代EGFR抑制剂 | RNAi药物 | GCGR抗体 | AMPK激动剂 | 神奇胶囊CAR-T疗法 | 降胆固醇新药 | 光照+声音 |  调节代谢 | 基因治疗 | 先天免疫 | 细胞治疗 | 智能i-胰岛素 | 胎盘干细胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 肠道细菌 | 肿瘤疫苗 | 溶瘤病毒 | 艾滋病毒疫苗 | IL-12 | 纳米颗粒 | 口服胰岛素 | PARP抑制剂 | ADC药物 | KRAS抑制剂

新机制

PD-1抗体与肠道菌群 | 细菌与癌症 | CCR5与中风康复 | 糖促进肿瘤 | 黄金钾 | PD-1加速肿瘤生长 | 癌细胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐药性 | 铁死亡 | PARP抑制剂 | 哮喘鼻炎之谜 | 致命心脏病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌转移 | 高血压 | 减肥药 | 超级细菌毒力开关 | 辅助T细胞

点亮“在看”,好文相伴

(0)

相关推荐