李斌点评 | 癌症免疫疗法新靶点——c-Rel
免疫检查点阻断为多种癌症的治疗带来了新的希望，然而，T细胞特异性检查点抑制剂并不是对所有癌症患者都有效。5月18日，发表在Nature Cancer上的一篇论文中，华人科学家陈有海教授及其合作者揭示了一种可用于开发癌症免疫疗法的髓系细胞检查点——c-Rel。c-Rel是一种转录因子，被证明具有调节髓系细胞促炎极化，以及调节抗肿瘤免疫反应的功能。
免疫疗法的发展极大地改变了人们对癌症的理解以及治疗。其中，PD-1/PD-L1抗体等T细胞检查点抑制剂通过唤醒耗竭（功能失调）T细胞来发挥抗癌作用，对治疗多种癌症疗效显著。然而，许多患者，尤其是含有很少或几乎不含肿瘤浸润T淋巴细胞的患者并不能获益于这种疗法。
事实上，除了淋巴细胞外，髓系细胞在调控抗癌免疫力方面也起着重要作用。是否存在髓系细胞检查点可被靶向以用于治疗癌症是很多团队在研究的课题。
在这项新研究中，陈有海教授团队证明，靶向免疫抑制性髓系细胞中的转录因子c-Rel可抑制肿瘤进展，促进T细胞检查点阻断介导的抗肿瘤反应。这可能代表了一种新的免疫治疗策略。
包括循环和组织驻留的粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞在内的髓系细胞的独特特征是表达CD11b，并具有巨大的转录可塑性。在肿瘤中，髓系细胞通常比淋巴细胞丰富得多，此外，髓系细胞在荷瘤宿主（tumor-bearing hosts）的骨髓和循环系统中也有相当大程度地增加。由于具有很强的抑制T细胞激活的能力，因此，荷瘤宿主中的循环髓系细胞被称为骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）。
c-Rel是NF-κB家族的一员，主要在淋巴细胞和髓系细胞中表达。陈有海教授实验室研究c-Rel已有近20年。在这项新研究中，他们首次证实，c-Rel在调节MDSCs调控的抗肿瘤反应方面具有关键作用。
研究发现，c-Rel能够控制肿瘤中髓系细胞的极化，且特异性抑制c-Rel能够显著抑制肿瘤的生长，并与T细胞免疫检查点抑制剂产生协同作用。这些结果表明了免疫抑制性髓系细胞作为肿瘤微环境关键调节因子的重要性。
具体来说，研究发现，在c-Rel缺陷(Rel–/–)小鼠中，黑色素瘤和淋巴瘤肿瘤的生长被显著抑制(与对照组相比，c-Rel缺陷小鼠的肿瘤大小和体重降低了80%)。Gr1+髓系细胞中c-Rel的缺失与肿瘤生长抑制以及瘤内IFN-γ+ TNFα+CD8+T细胞增加有关。此外，删除荷瘤小鼠中的c-Rel与血液和肿瘤中CD11b+Gr1+单核细胞和粒细胞减少有关，但CD11b+F4/80+Gr1–巨噬细胞不受影响。这些结果表明，c-Rel在荷瘤小鼠中调节MDSCs。
更重要的是，研究人员发现，c-Rel缺失会诱导MDSCs的促炎性极化，表现出的特征是糖酵解增加和线粒体呼吸减少，这些特性让人联想到促炎性巨噬细胞。使Rel–/–MDSCs重新表达c-Rel大大促进了肿瘤生长，逆转了这些免疫细胞的改变。
通过对野生型和Rel–/–肿瘤来源的MDSCs进行RNA测序，研究还发现，c-Rel的缺失诱导了编码与炎症相关的分子的基因的表达，包括编码主要组织相容性复合体转录调节因子CIITA的Ciita、编码T细胞募集趋化因子CXCL10的Cd40，以及编码细胞因子IL-12的Il12。此外，研究人员还观察到了Arg1、Nos2和编码免疫抑制相关因子的其它基因的表达下降。
基于以上这些发现，科学家们进一步开发了一种新型c-Rel抑制剂R96A，并测试了其在体内对肿瘤生长的影响。研究结果显示，在野生型小鼠中，R96A有效降低了肿瘤生长。更重要的是，R96A还阻断了MDSCs对T细胞的免疫抑制作用。由于T细胞检查点抑制剂通过一种不同于c-Rel抑制剂的机制来阻止T细胞耗竭，从而抑制肿瘤生长，因此研究人员测试了髓系细胞检查点抑制剂R96A和T细胞检查点抑制剂PD-1抗体的联合治疗策略。结果显示，“R96A+PD-1抗体”联合治疗对肿瘤生长的影响强于单独使用这两种疗法中的任何一种。
利用人类细胞，研究小组还证实，其c-Rel抑制剂可在体外阻断了MDSCs的生长，表明这类疗法可能对人类癌症患者有效。
陈有海教授说：“c-Rel通常被认为是免疫反应的促进剂，而不是抑制剂。这就是为什么这个发现令人惊讶。我们得出了两个重要结论：第一，从概念上讲，我们发现了癌症发展的一个新途径，这是以前未知的；第二，我们证明了靶向这一途径的新药抑制剂即使不比第一代检查点阻断剂更好，也能发挥同样的作用。”
总结来说，该研究首次证明，c-Rel是一种能够被靶向以用于治疗癌症的髓系细胞检查点。在人类细胞和小鼠模型中，抑制髓系细胞中的c-Rel分子能够阻断免疫抑制性细胞的产生，并显著缩小肿瘤。陈有海教授表示，c-Rel代表了一类新的检查点，有望进一步推动免疫治疗领域的发展。下一步他们将评估c-Rel抑制剂的安全性，为开展临床试验做准备。
专家点评
上海交大特聘教授 李斌
上海市免疫学研究所科研副所长
肿瘤免疫疗法是指通过临床治疗改变肿瘤组织免疫微环境，激活机体抗肿瘤免疫反应，从而实现患者肿瘤完全消失或可以长期带瘤生存的临床疗法的总称。免疫检查点是指可以决定免疫细胞能否有效清除肿瘤细胞的药物靶点及其相关信号通路节点，主要包括表达在免疫细胞表面的负向调控肿瘤免疫反应的获得性免疫淋巴细胞（如T细胞）表面受体（如PD-1、CLTA-4）以及它们相应的配体分子等。
在上述研究论文中，宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医学系陈有海教授团队最新发现，肿瘤组织微环境中存在的天然免疫髓系细胞MDSC的关键转录因子c-Rel也是一类重要的免疫检查点分子。通过c-Rel小分子抑制剂或者条件性敲除MDSC中的c-Rel可以促进机体抗肿瘤免疫反应。此外，联合使用c-Rel抑制剂与PD-1功能阻断性抗体，可以更加有效地激活机体抗肿瘤免疫反应。该研究从概念上验证了靶向抑制髓系免疫抑制性细胞的功能靶点可以促进抗肿瘤免疫反应，为指导通过抑制天然免疫抑制性细胞及联合抑制获得性免疫抑制性细胞功能来提高临床肿瘤免疫疗法疗效提供了新思路、新策略和新方向。
陈有海教授团队前期工作也显示了c-Rel对天然调节性T细胞（FOXP3+nTreg）及眼部等某些组织驻留诱导性调节性T细胞（FOXP3+iTreg）的分化及功能也至关重要。因此，可以推测c-REL抑制剂除了抑制天然免疫抑制性细胞 MDSC的功能以外，也许也可以通过抑制肿瘤组织微环境中的免疫抑制性FOXP3+Treg来加倍发挥其促进机体抗肿瘤免疫反应的功能。
安全性方面，与现有的免疫检查点抑制剂类似，c-Rel抑制剂在帮助机体抗肿瘤免疫反应的同时，也可能会激活机体的自身免疫反应，导致炎症因子过度表达及自身免疫病等副作用，需要在随后的临床试验中对此加以注意和防护。
抗肿瘤免疫疗法在基础、临床及生物医药界专家数十年的不懈努力推动下，近年来有许多可喜的突破，为人类晚期肿瘤患者带来了新的希望，特别是当前有部分免疫疗法可以有效治愈某些特定类型的恶性肿瘤患者。遗憾的是，当前仍有大部分恶性肿瘤患者尚未能够通过免疫检查点抑制剂疗法获得显著疗效或者得到完全治愈。未来，我们不仅需要从肿瘤微环境单细胞水平，结合空间定位及时间动态变化信息解析，更深入了解肿瘤组织微环境中的肿瘤细胞、免疫细胞及非免疫细胞间相互作用及细胞内基因转录、蛋白表达及细胞间的代谢动态调控图谱，也需要更加深入理解和探索人体及人源化动物生理及病理状态下的免疫学特征指标，最终借助不同免疫检查点疗法及抗肿瘤细胞增殖抑制剂相结合，多管齐下，在尽可能减轻减少机体损伤的前提下，提高抗肿瘤免疫治疗的疗效，最终实现患者完全康复或带瘤长期正常生存。
相关论文：
[1] Ting Li et al. c-Rel is a myeloid checkpoint for cancer immunotherapy. Nature Cancer(2020).
参考资料：
1# Rel-ating myeloid cells to cancer therapy（来源：Nature Cancer ）
2# New cancer immunotherapy targeting myeloid cells slows tumor growth（来源：Perelman School of Medicine）
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2
新疗法
双特异性抗体 | PROTACs技术 | 第四代EGFR抑制剂 | RNAi药物 | GCGR抗体 | AMPK激动剂 | 神奇胶囊| CAR-T疗法 | 降胆固醇新药 | 光照+声音 | 调节代谢 | 基因治疗 | 先天免疫 | 细胞治疗 | 智能i-胰岛素 | 胎盘干细胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 肠道细菌 | 肿瘤疫苗 | 溶瘤病毒 | 艾滋病毒疫苗 | IL-12 | 纳米颗粒 | 口服胰岛素 | PARP抑制剂 | ADC药物 | KRAS抑制剂
新机制
PD-1抗体与肠道菌群 | 细菌与癌症 | CCR5与中风康复 | 糖促进肿瘤 | 黄金钾 | PD-1加速肿瘤生长 | 癌细胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐药性 | 铁死亡 | PARP抑制剂 | 哮喘鼻炎之谜 | 致命心脏病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌转移 | 高血压 | 减肥药 | 超级细菌毒力开关 | 辅助T细胞