NEJM：K药、O药，还能更神？
药物：免疫检查点抑制剂
杂志：NEJM
亮点：K药、O药在治疗致命脑部感染方面显示希望
自2014年首次获批以来，PD-1抗体Keytruda和Opdivo已累计10多种癌症适应症，成为了免疫疗法的中坚力量。但K药和O药的功能似乎不局限于癌症治疗。近日，发表在NEJM杂志上的多项成果表明，它们还有望用于治疗致命的脑部感染——进行性多病灶脑白质病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）。
PML由JC病毒（John Cunningham virus，JCV）引起，后者是一种人多瘤病毒（polyomavirus或papovavirus），通常无害，存在于1/3-2/3人群的肾脏中。然而，在一些因疾病（如HIV/AIDS）或某些药物治疗免疫系统被抑制的患者中，JCV会转变成另一种形式，感染大脑中的细胞。
最近，科学家们在PML患者大脑受感染部位发现了PD-1和PD-L1蛋白，这表明，由PD-1/PD-L1相互作用介导的免疫抑制可能与JCV脑感染有关。因为，研究人员怀疑，PD-1抗体可能有望用于治疗PML。
K药
图片来源：NEJM
在NIH的一项小型研究中，8例出现PML恶化迹象的成人患者接受了K药治疗[1]。每4到6周给药一次，剂量为2 mg/kg。之后，通过核磁共振成像扫描患者大脑以及检测脑脊液中JCV的水平来评估他们的感染状态。
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研究结果显示，在所有8例接受治疗的患者中，K药都诱导了外周血和脑脊液中淋巴细胞PD-1表达下调。5例患者PML病情改善或稳定，同时脑脊液中JCV载量降低，体外CD4+和CD8+抗JCV活性增强。脑部核磁共振成像显示，患者与感染相关的脑部病变正在缩小。
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在1篇相关CORRESPONDENCE中，领导该研究的Avindra Nath博士等详细描述了另一例PML患者在接受K药治疗后临床表现稳定，病情无进展。该患者具有多种免疫缺陷，并伴有弥漫性大B细胞淋巴瘤。
2017年11月，患者开始难以集中注意力，出现失语症、失用症、健忘症和步态共济失调。脑脊液中JCV载量增加至1150拷贝/毫升。2018年2月，患者症状恶化，最终出现缄默症。脑脊液中JCV载量增加至11.9万拷贝/毫升（下图）。
当注射了5次K药后，患者缄默症减轻，开始说话。此外，核磁共振成像显示病灶大小和数目减少，脑脊液中不再能检测到JCV。截至2019年3月底，患者病情稳定，精神运动迟缓、失语症和定向障碍持续但有所缓解。脑脊液中JCV载量几乎一直维持在0拷贝/毫升。
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安全性方面，患者在第8次静脉注射K药后腹泻数天，但无其它不良事件。此外，尽管两次核磁共振成像检查显示有4周免疫重建炎症综合征，但患者没有临床症状。
研究者们认为，该病例支持阻断PD-1或其配体PD-L1能够改善JCV感染的观点。这些初步研究结果令人兴奋，表明K药有望减缓或阻止PML进展。不过，为了更好地了解K药对PML的治疗效果，还需要进行更大规模的临床试验。科学家们正在为开展相关工作做准备。
O药
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除了K药，在4月25日发表在NEJM上的另一篇CORRESPONDENCE中，法国图卢兹大学的科学家们分享了用O药治疗1例PML患者的结果。
一名60岁的女性，无免疫抑制或感染史，表现为进行性时空定向障碍、言语障碍、失用症和右侧中央面部麻痹。头部核磁共振成像显示左侧额叶白质病变。脑脊液JCV载量为20万拷贝/毫升。血液免疫表型显示严重的淋巴细胞减少症。在排除了其它原因后，患者被诊断为特发性原发性免疫缺陷病。在8周的时间内，患者失语症恶化，同时出现执行功能障碍。
由于缺乏可使免疫功能恢复的治疗方法，且患者T细胞存在显著的PD-1表达，科学家们选择了O药进行治疗，剂量为每2周注射240 mg。O药治疗2周后，患者脑脊液JCV载量下降至200拷贝/毫升。O药治疗8周后，患者的神经系统症状和迹象稳定下来，随后她的警觉性有所改善，上睑下垂和偏瘫有所减轻。
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不过，核磁共振成像显示，额叶白质病变未见改变，且患者脑萎缩。尽管如此，研究者们认为，在这例患者中，O药有可能阻断了PD-1与其配体的相互作用，激活了耗竭的JCV特异性T细胞，包括抗病毒细胞毒性CD4+T细胞，从而使得病毒特异性T细胞迁移到大脑，控制JCV复制和PML的临床特征。因此，在其他PML患者中测试这类免疫检查点抑制剂可能是合适的。
讨论
图片来源：NEJM
针对以上研究进展以及病例分享，NEJM同期发文就免疫检查点抑制剂能否控制JCV进行了讨论。文章指出，虽然K药和O药靶向PD-1蛋白的不同表位，但它们的临床前和临床药理特征非常相似。它们都是IgG4分子，小到足以穿过血脑屏障。他们都有26天的半衰期，都在给药6次后达到稳定的浓度。此外，两种药物的临床适应症也有重叠。
目前，还没有专门的药物治疗PML，控制T细胞免疫抑制人群中这种致命疾病的唯一有效方法是促进免疫系统的恢复。在病毒清除方面，4例基线分析时血液中能够检测到JCV特异性CD4+T细胞的患者，在使用K药或O药治疗后此类细胞的数量增加，且治疗的临床结果更好。而基线分析时血液中无法检测到JCV特异性CD4+T细胞的2例患者对治疗无响应，死于PML。
这些被报道的病例的核磁共振成像结果也非常值得讨论。通常来说，病变大小的减小被解释为疗效。然而，在一些病例中，PML病变大小未有改变，同时患者还出现了脑萎缩。此外，有其它报告显示，有霍奇金淋巴瘤患者在接受O药治疗1年后（每2周给药一次）发生了PML；另外还有4例未发表（在药物警戒数据库中）的PML病例与O药相关。
K药、O药究竟是否适合治疗PML？总结来说，目前的报告令人鼓舞，但也表明，血液中JCV特异性T细胞的存在是使用这类检查点抑制剂治疗PML的先决条件。接下来，可能需要一个对照试验来确定，是否检查点阻断疗法确实能够控制PML患者体内的JCV。
相关论文：
[1] Irene Cortese et al. Pembrolizumab Treatment for Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. NEJM(2019).
参考资料：
1# Releasing an immune system brake could help patients with rare but fatal brain infection
2# Human polyomavirus 2
3# Treatmentof Progressive Multifocal Leukoencephalopathy with Pembrolizumab
4# Treatment of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy with Nivolumab
5# Can Immune Checkpoint Inhibitors Keep JC Virus in Check?