FASEB BioAdvances|人类患晚期癌症的高风险可能是由进化造成的
与我们最接近进化的近亲黑猩猩相比，人类特别容易患上晚期癌症，这种癌症包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌和结直肠癌，即使没有已知的危险因素，如遗传易感性或吸烟。
最近由加州大学圣地亚哥医学院和摩尔癌症中心的研究人员领导的一项研究有助于解释原因。这项研究发表在2020年12月9日的FASEB BioAdvances上，该研究表明人类特有的进化基因突变可能至少是部分原因。
“在人类进化过程中的某个阶段，SIGLEC12基因——更具体地说，它作为免疫系统一部分产生的Siglec-12蛋白——遭受了突变，从而消除了它区分‘自我’和入侵微生物的能力，因此人体需要清除它。”加州大学圣地亚哥医学院和摩尔癌症中心但它并没有从人群中完全消失，似乎这种功能失调的Siglec-12蛋白已经成为流氓，现在已成为少数仍在生产这种蛋白的人的负担。”
Ajit Varki同时也是糖生物学研究和培训中心和人类发生学学术研究和培训中心的联合主任，他与加州大学圣地亚哥医学院病理学教授Nissi Varki共同领导了这项研究。
在一项对正常组织和癌组织样本的研究中，研究人员发现，与不能产生Siglec-12蛋白的人相比，仍产生Siglec-12蛋白的人患晚期癌症的风险是正常人的两倍多。
图 Siglec‐XII诱导与癌症进展相关的基因表达
通常，随着时间的流逝，编码这种功能失调的蛋白质的基因会被人体清除，全球约三分之二的人口已经停止生产Siglec-12蛋白质。
该基因仍然在人类中徘徊，人们长期以来一直认为它与功能无关，自发现该基因以来的二十年间，很少进行后续研究。
同时，黑猩猩仍会产生功能强大的Siglec-12。
当Nissi Varki的研究小组着手使用针对蛋白质的抗体检测非癌性组织样本中的Siglec-12时，正如遗传信息所预期的那样，大约30％的样本呈阳性。
相反，来自相同人群的大多数晚期癌症样品中的Siglec-12蛋白均为阳性。
研究人员观察了不同年龄段的结直肠癌患者，发现超过80％的患者具有SIGLEC-12基因的功能形式，并且这些患者的结局要比没有该基因的少数患者差。
Nissi Varki说：“这些结果表明，仍能制造这种蛋白质的少数人患晚期癌症的风险要大得多。”
图 人类Siglec-XII的进化史
研究人员还通过引入经改造可产生Siglec-12的肿瘤细胞，在小鼠中验证了他们的发现。
与没有功能的Siglec-12的对照肿瘤细胞相比，由此产生的癌症生长快得多，并开启了许多已知与晚期癌症有关的生物学途径。
据Ajit Varki所说，此信息很重要，因为可以将其用于将来的诊断和治疗。
研究小组通过开发一种简单的尿液检测方法来快速启动，该尿液检测方法可用于检测功能障碍蛋白的存在，并且“我们也许还能够使用针对Siglec-12的抗体选择性地将化学疗法递送至携带该功能障碍的肿瘤细胞蛋白质，而不会伤害非癌细胞。”他说。
Journal Reference:
Shoib S Siddiqui et al. Human‐specific polymorphic pseudogenization of SIGLEC12 protects against advanced cancer progression. FASEB BioAdvances, 08 December 2020 DOI: 10.1096/fba.2020-00092
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