通过椎间盘内亚甲蓝注射治疗椎间盘源性腰痛： 荟萃分析
内容提要:
结论
总之，本荟萃分析的结果表明，椎间盘内MB注射可降低疼痛的严重程度，并改善椎间盘源性腰痛患者的Oswestry功能障碍指数。尽管椎间盘内MB注射对治疗椎间盘源性腰痛似乎安全有效，但椎间盘源性腰痛患者的临床益处必须在更大的队列中作进一步和更深入的研究。基于迄今现有的文献，其确切的成功率并不清晰。目前，椎间盘内MB注射不是椎间盘源性疼痛的标准治疗法。然而，对于对传统治疗反应不良的患者，椎间盘内MB注射或是一种很不错的治疗选择。
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编译：裴倩 北京积水潭医院
引言
腰痛在当今是世界性的健康问题，是社会公共健康的重大经济负担。任何病理性的腰椎结构改变，例如椎间盘、韧带、筋膜、肌肉、小关节、骶髂关节和神经根等，都可能导致腰痛。人们认为椎间盘的内部失常是腰痛的主因。比如，报道中多达42％的腰痛病例与椎间盘破裂有关。同时有报道说，在由机动车事故引致的腰痛中，椎间盘受损是最常见原因（占56％）。值得注意的是，椎间盘引致的腰痛在年轻患者中有日益增多的趋势。顾名思义，椎间盘源性腰痛（DLBP）被定义为椎间盘内部失常引起的疼痛。DLBP的治疗一直很棘手，治疗方法有许多，包括注射疗法，热环形手术，椎体间融合法和椎间盘置换术等。不过疗法的功效都存在很大争议。
Freemont，A.J等人和CoppesMH等人发现DLBP的发病机制与神经生长到椎间盘里面有关，当纤维环后部由于受伤或退化而撕裂时，很多神经末梢会从纤维环外层沿着撕裂裂缝延伸进入椎间盘内。自1876年首次合成以来，亚甲蓝（MB）已被用于临床医学中的多个不同领域。例如，被用作阻断神经传导或神经末梢损伤的神经营养药物;通过局部注射治疗许多疼痛性疾病和特发性瘙痒症;最近还被用于治疗DLBP。PengB等人首先报道，椎间盘内的MB注射是治疗DLBP的有效和微创干预措施。PengB等人后来在另一项双盲随机对照试验中证明了椎间盘内注射MB来治疗DLBP的疗效。不过，SchiltenwolfM等人公开质疑了这项RCT的超乎寻常的积极结果。通过研究，Kim等人认为，椎间盘内MB注射是一种短期的有效治疗方法，但或会随着时间的推移而疗效不再。在一个病例系列中，Gupta等人的发现与PengB报告的结果相反。不过，XiaoJunZhang等人在短期临床观察研究中同样认为，椎间盘内MB注射或是治疗DLBP的有效方法。
在注意到上述研究的结果存在争议的同时，还应注意当中一些限制条件，包括样本量小，评估标准不一致以及研究设计缺陷。因此，我们进行了一项大规模的荟萃分析，以评估椎间盘内MB注射对DLBP的疗效。
方法
2.1 搜索策略
本研究符合《系统综述和荟萃分析的首选报告项目指南》（PRISMA）所提出的建议。而根据《Cochrane协作指南》，我们对PubMed，Ovid，OvidMEDLINE和Embase等数据库进行了截止于2017年10月的电子检索。搜索过程如图1所示。我们使用搜索的术语为“腰痛”和“亚甲蓝”与布尔运算符“+”相结合。此外，还手动搜索了所有被纳入的研究的参考文献列表，以发现在初始搜索中遗漏的文章，搜索仅限于英语文章。本荟萃分析不需伦理委员会或机构审查委员会批准。
2.2 纳入和排除标准
其中一个纳入标准是对DLBP患者（通过标准压力控制的激发性椎间盘造影证实）进行椎间盘内MB注射治疗。结果包括治疗前后疼痛得分和Oswestry功能障碍指数（ODI）的变化。排除标准为无现成数据或数据不清晰和属于重复的报告。
2.3 研究选择
在收集完所有相关的报告全文后，所有论文都被导入到EndNote（ThomsonReuters ResearchSoft）——书目数据库管理软件，并删除了重复文章。两位评审（lZ.L.，SD.Y）仔细核对每篇合格论文的参考文献列表，以免漏过任何研究。所有异议经由与第三作者（WY.D.）讨论来解决。
2.4 数据收集过程和结果评估
在选择了所有相关文章之后，两位作者（lZ.L.，SD.Y。）将所有数据提取到预先建立的数据表中。提取的有以下数据：作者，发表年份，年龄，样本量，疼痛持续时间，术前时间，术前和术后3,6和12个月随访时间点的VAS或NRS和ODI。对于那些符合纳入标准但当中没有提供数据的文章，作者（lZ.L.，SD.Y）曾通过电子邮件联系研究人员，让其提供原始数据。
2.5 偏差风险评估
通过《系统评价卫生保健干预中的个体研究偏差风险评估》中的量表来对偏差风险进行质量评估。该量表包含涉及选择，表现，自然减员，测定和报告偏差等9个问题。各研究的偏差风险由两位作者（lZ.L.，SD.Y）独立评估。
分歧通过与第三作者（WY.D.）的讨论来解决。
2.6 统计分析
通过Stata / MP 14.0软件（美国德州学院站，邮编77845）进行统计学分析，P值<0.05被认为统计学显著。所纳入的研究的结果通过10cm或100mm视觉模拟量表（VAS）或0至10分数字评级量表（NRS）进行疼痛评估，通过100分制的Oswestry残疾指数（ODI）来衡量具体功能。偏离线性0-10或0-100分量表的疼痛得分被换算为10分制量表。由于疼痛强度和背部功能是连续变量，研究中基于治疗前后的平均值计算加权平均差异（WMD）和相应的95％置信区间（95％CI）。根据目前的文献，疼痛强度改善2分（0至10分）被认为具有临床意义。通过卡方检验和I²统计来评估各研究的平均差异的异质性。如果结果显著（P <0.1或I²> 50％），则使用随机效应模型来估计总体效应大小，并进行亚组分析来探讨与椎间盘内MB注射后疼痛得分降低相关的因素。否则采用固定效应模型。
结果
3.1 研究特点
最初的搜索确定了284篇文章，在删除重复，筛选标题和摘要后确定了19项潜在研究。在对检索到的研究的全文进行详细审查之后，有8篇文章符合纳入标准，其中5篇（图1）符合纳入本荟萃分析的条件。最常见的排除原因是参考文献无效，数据不完整和无随访。为获取原始数据，作者曾通过电子邮件联系研究人员，但未有结果。这五篇文章发表于2007年至2016年，共有121例患者参与。一项研究是临床RCT，但我们仅提取了椎间盘内MB注射组的数据。另一项研究有16例患者，但因随访数据不完整而仅提取了其中8例完整数据。
3.2 临床结果
治疗后疼痛得分（NRS或VAS）降低
五项研究通过VAS，0-10分或0-100分的NRS来评估治疗后的疼痛得分。从基线到随访的疼痛得分的平均差异在3个月时减少了3.61分（95％CI：2.46~4.76，p<0.05，I2 = 90.1％），6个月时减少了2.95分（95％CI：1.20~4.71，p<0.05，I2 = 94.3％），在12个月时减少3.19分（95％CI：0.99~5.40，p<0.05，I2 = 97.7％）（图2.1-2.3）。疼痛强度改善2分（0至10分）被认为具有临床意义。
基于这些标准，椎间盘内MB注射对DBLP的影响显著，成功率至少50％。
治疗后Oswestry功能障碍指数（ODI）降低
五项研究衡量了治疗后的Oswestry功能障碍指数（ODI，0-100）。ODI是用于衡量患者障碍和生活质量的评估量表（即，疼痛对患者生活的影响有多严重），是衡量腰背部功能结果的“黄金标准”。从基线到随访的ODI平均差异在3个月时降低了24.64分（95％CI：12.07~37.21，p<0.05，I2 = 94.5％），6个月时降低了23.21分（95％CI：12.89~33.53，p<0.05，I2 = 94.6％），并且在12个月时减少29.51分（95％CI：20.60~38.42，p<0.05，I2 = 91.6％）（图3.1-3.3）。随访时间点3个月，6个月和12个月的平均ODI与治疗前的平均ODI显著不同。
亚组分析
由于Peng B等人的研究结果过于正面，我们进行了不包含Peng等人的外围结果的亚组分析。从基线到随访的疼痛得分（NRS或VAS）的平均差异在1个月时减少2.96分（95％CI：1.85~4.06，p<0.05，I2 = 80.8％），6个月时减少2.14分（95％CI：0.52~3.76，p<0.05，I2 = 91.1％），在12个月时减少1.22分（95％CI：0.03~2.42，p<0.05，I2 = 88.3％）;基线到随访期间的ODI平均差异在1个月时下降18.05分（95％CI：1.49~34.61，p<0.05，I2 = 95％），6个月时下降16.48分（95％CI：-2.28~35.24，p>0.05，I2= 96.4％）（图4.1-4.5）。根据临床标准，6个月时的疼痛显著缓解，成功率至少达50％，但在12个月时的成功率低于50％，在6个月的随访时间时的平均ODI 与治疗前的平均ODI没有显著差异。
我们还进行了包括患者年龄（大于45岁和小于45岁）和手术前疼痛持续时间（＞5年v＜5年）亚组分析，以探讨疼痛得分的异质性来源。分析表明，与这些条件相关的疼痛得分无差异（表2）。
3.2.3 安全性
在纳入的研究中均无与MB干预相关的严重并发症的报告。
3.3 偏差风险
对偏差风险的质量评估通过包含9个问题的量表进行，所述问题涉及选择，表现，自然减员，测定和报告偏差。表3列出了每项研究的偏差风险。
4. 讨论
腰痛是全球性的健康问题，重大的社会经济负担。据报道，高达42％的腰痛病例与椎间盘反常有关。虽然DLBP的具体发病机制极为复杂，但普遍认同的理论是，疼痛是由伤害性神经沿着纤维环后部撕裂裂缝深入到髓核中引起的。椎间盘内MB注射减轻DLBP患者疼痛的一种可能机制是，其对生长到纤维环内部或髓核的小伤害性纤维进行去神经支配。另一种可能的机制是，MB可以通过直接抑制一氧化氮的合成来缓解疼痛的炎症过程，一氧化氮在椎间盘退变和DLBP的炎症过程中起重要作用。
在本研究中，我们检索到了8篇符合纳入标准的有关椎间盘内MB注射的文章，其临床结果各异。Peng B等人于2007年进行了椎间盘内注射MB来治疗DLBP的实验，对24例保守治疗效果最差的顽固性DBLP患者进行了椎间盘内MB注射并评估疗效。他们发现87％患者的疼痛有明显改善（定义为VAS疼痛强度与治疗前的疼痛强度相比最少降低2分）。基于VAS和ODI，所有患者术后3个月至12个月（或更长）的疼痛强度无差异。2010年，Peng通过双盲随机试验证实了在72例DLBP患者中进行椎间盘内MB注射的有效性和安全性。在其研究中，接受椎间盘内MB注射的患者的平均NRS降低52.5分，ODI降低35.6分。治疗后的总体成功率为89％，47％的患者报告在6个月的随访中疼痛完全缓解，治疗后24个月时的满意率为91.6％。
在2012年的一项类似研究中，Soo-HyunKim等报告平均VAS评分从基线时的5.1显著下降至椎间盘内MB注射后3个月时的3.2，并且DBLP患者的ODI从基线时的38.0显著下降至椎间盘内注射MB后3个月的10.2; 但是，在12个月的随访时间点，平均VAS评分降至4.5（与治疗前评分无显著差异），成功率从治疗后3个月时的55％降至12个月时的20％。基于这些结果，作者认为，椎间盘内MB注射是短期有效的治疗方法，但其有效性可能会随着时间推移而降低。GauravGupta等人同年报告了一项有8名有心理健康问题的患者的临床试验，结果表明成功率仅为13％，与PengB等报告的结果出入很大。2014年，DavidS. Levi等人将VAS和ODI同时至少改善30％称之为成功，他们发现在1个月，2个月和6个月的随访时间时的成功率分别仅为19％，21％和25％。基于VAS和ODI，JanWillem Kallewaard等发现，对这种治疗有反应的患者中有40％改善了至少30％。不过，在最近的一项研究中，XiaoJunZhang等人（2016）将成功的结果定义为ODI至少改善50％，NRS得分降低2分，而治疗后1个月，3个月和6个月的随访时间点的临床成功率分别为81％，75％，63％。在治疗后12个月，只有54％的患者的临床结果为之成功，因此，MB注射对DLBP的疗效可能缺乏持续性。Majid Reza Farrokhi等人进行的另一项三盲随机安慰剂对照试验研究，调查了腰椎间盘切除术后进行MB注射对腰痛和功能结果的影响，结果表明术后24小时和3个月时MB治疗组患者的LBP明显低于对照组的，与PengB等人的研究结果吻合。因此，我们进行了目前这个包括所有已发表的研究的荟萃分析，以具体评估椎间盘内MB注射的疗效。
本综述纳入的研究未报告MB干预相关的严重并发症。但是，文献中经常报道一些与椎间盘注射有关的严重并发症，例如椎间盘炎（感染或炎症），椎间盘突出，神经或血管损伤等。因而在椎间盘内治疗过程中应考虑这些并发症。
尽管亚组分析有所不同，本荟萃分析的总体结果是正面的。6个月时的疼痛缓解效果显著，成功率至少达到50％，但12个月时成功率低于50％，6个月随访时间点的平均ODI与治疗前的平均ODI无明显不同。基于亚组的分析数据，椎间盘内MB注射的长期效果不佳。
我们的研究有一些局限性。尽管我们在四个数据库中进行了全面检索，但本荟萃分析仅纳入了5项研究。另有三项研究符合纳入标准，但文章中并未提供数据，我们曾经通过电子邮件联系研究人员，但最终未能获得数据。所纳入的研究和患者较少让我们对研究结果缺乏信心。尽管进行了亚组分析，仍然在纳入的试验中观察到一定程度的异质性。这可能是由于患者个体的差异，例如疼痛原因，基线时的疼痛严重程度和治疗方案或这些研究中未知的偏差等。而12个月的随访期也不够长。有关DLBP患者的椎间盘内MB注射的临床益处有需要进行更多研究，并通过多中心研究和随机对照试验在大型队列中作进一步评估。
5. 结论
总之，本荟萃分析的结果表明，椎间盘内MB注射可降低疼痛的严重程度，并改善椎间盘源性腰痛患者的Oswestry功能障碍指数。尽管椎间盘内MB注射对治疗椎间盘源性腰痛似乎安全有效，但椎间盘源性腰痛患者的临床益处必须在更大的队列中作进一步和更深入的研究。基于迄今现有的文献，其确切的成功率并不清晰。目前，椎间盘内MB注射不是椎间盘源性疼痛的标准治疗法。然而，对于对传统治疗反应不良的患者，椎间盘内MB注射或是一种很不错的治疗选择。