How low is safe？极低（<30 mg/dL）LDL-C水平的前沿研究
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化性心血管疾病进展的致病因素之一。现有调脂药物（他汀类、依折麦布、PCSK9抑制剂）可将LDL-C降至前所未有的程度，越来越多的患者有望达到极低（<30 mg/dL）LDL-C水平。心血管事件的减少与LDL-C降低呈线性相关，即使LDL-C降至极低水平，仍显示出心血管获益持续增加。然而低LDL-C水平是否与严重不良事件（如新发糖尿病或可能的出血性卒中）相关仍存争议，需要长期数据来解决临床医生对于安全性的顾虑。
图1 极低LDL-C水平的获益和安全性顾虑
介 绍
冠状动脉疾病（CAD）是全球发病率和死亡率的主要原因。LDL-C是CAD的诱因，且LDL-C与CAD风险呈线性相关。多项随机对照试验（RCT）明确显示，降低血清LDL-C可以显著减少主要心血管不良事件，包括心血管死亡、心肌梗死（MI）、卒中、冠状动脉血运重建和不稳定型心绞痛。
根据最新的研究数据， LDL-C水平在70 mg/dl以下继续降低仍有心血管获益。欧洲和美国胆固醇管理指南都建议对高危及以上患者更积极地降脂。其中2019 ESC/EAS指南建议极高危患者LDL-C应降至55 mg/dL，用于一级和二级预防（I类建议），2年内发生二次血管事件的患者LDL-C应降至40 mg/dL（IIb类建议）。
然而，目前尚不清楚极低LDL-C（<30 mg/dL）是否与严重不良事件相关。现有文献存在争议：在极低LDL-C水平患者开展的亚组研究中，极少数研究提示副作用发生率升高，而大多研究报告没有不良事件。
本文从极低LDL-C为特征的遗传基因改变，和达到极低LDL-C水平的降脂药物试验，分析极低LDL-C的获益和潜在不良反应。极低LDL-C水平目前尚无统一定义，本文将极低LDL-C水平定义为：低于30 mg/dL。
与极低LDL-C
水平相关的遗传基因改变
在以低胆固醇血症为特征的遗传基因改变、降脂药物治疗及LDL单采治疗的患者中，都可以观察到极低（<30 mg/dL）LDL-C水平。研究发现有6种遗传基因改变的患者，终生LDL-C都处于极低水平，分别为：前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin9基因（PCSK9）功能缺失型突变、家族性低β脂蛋白血症、无β脂蛋白血症、家族性混合型低脂血症、乳糜微粒潴留症和Smith-Lemli-Opitz综合征。以上6种情况可作为参考，用于评估长期处于极低LDL-C水平的获益和潜在副作用。
PCSK9功能缺失型突变者肝细胞表面LDL-R数量增加，促进血液循环中LDL-C清除，导致LDL-C终生低水平。此类人群未发现任何神经功能损害，也无证据证明糖尿病、白内障、中风的风险增加，且长期随访发现其心血管事件风险明显降低。
无β脂蛋白血症患者血清缺乏含apoB的脂蛋白、检测不到LDL-C、缺乏脂溶性维生素（A、D、E、K）。受影响个体出现严重的神经系统症状，包括视网膜变性、脊髓小脑共济失调、周围神经病变和后柱神经病变，以及脂肪泻、肝脂肪变性、肌炎和棘细胞增多症。但上述神经症状似乎与维生素E缺乏有关，而与LDL-C无关。目前尚无证据表明其发病机制与极低LDL-C水平相关。
家族性低β脂蛋白血症（FHBL）会导致脂质减少及含apoB的脂蛋白分泌减少。此类人群通常无症状，但可发展为肝脂肪变性，并进展为肝硬化。肝脂肪变性最可能继发于肝细胞中含 apoB的脂蛋白积累，但肝脂肪变性是否与肝细胞 apoB 脂蛋白生成甚至随后的极低LDL-C水平相关，则需进一步研究。目前尚无证据表明FHBL发病机制与极低LDL-C相关。有研究发现82名FHBL患者动脉壁硬度降低，但这是否与极低LDL-C相关仍需评估。
家族性混合型低脂血症（FHBL2）和乳糜微粒潴留症（CRD）是极罕见的遗传基因改变，分别由血管生成素样3（ANGPTL3）和SAR1B蛋白突变引起。所有FHBL2个体apoB和apoAI均显著减少，一些纯合子携带者LDL-C水平低至27 mg/dL。两项针对FHBL2患者的研究表明，一小部分纯合子携带者没有糖尿病或心血管疾病。研究还表明，ANGPTL3功能缺失的个体患ASCVD的几率降低。CRD 的特征是甘油三酯正常前提下的低胆固醇血症。CRD患者表现为脂肪泻、骨密度降低、脱髓鞘感觉神经病变和视觉诱发电位异常，但上述症状都与脂肪和脂溶性维生素吸收不良有关，与极低LDL-C水平无关。
Smith-Lemli-Opitz综合征（SLOS）是由脱氢胆固醇（7-DHC）还原酶缺乏引起的先天性综合征。临床表现和严重程度各不相同，患者可表现为产前和产后生长抑制、中至重度智力障碍、独特的面部特征、心脏缺陷、男性外生殖器发育不全、脚趾有2-3个并指畸形。实验室检查结果中7-DHC升高和低的血清总胆固醇和LDL-C有重要意义，尽管一些患者的胆固醇和LDL-C水平正常。尚不清楚SLOS是否继发于胆固醇合成减少（如中枢神经系统中局部新产生的胆固醇减少）、胆固醇水平降低或7-DHC毒性积累。
极低LDL-C水平的获益
较低LDL-C水平对动脉粥样硬化有预防进展作用，并可降低心血管事件发生率。但是，评估评估LDL-C水平<30 mg/dL时是否仍有心血管获益十分重要。对达到极低LDL-C水平患者的亚组分析表明，与LDL-C>30 mg/dL患者相比，极低LDL-C患者的心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中、冠状动脉血运重建、不稳定型心绞痛的风险均显著降低。
极低LDL-C
水平的安全性和耐受性
神经系统
由于胆固醇是脑细胞的主要膜成分，人们最初担心LDL-C强化治疗会影响神经认知功能。OSLER研究显示，与他汀类药物单药治疗相比，应用evolocumab /他汀类药物的患者出现了更多的神经认知事件（如谵妄、认知及注意力障碍、痴呆、健忘症、思维和感知紊乱、精神障碍），然而，达到与未达到极低LDL-C的患者，其神经认知事件风险无显著差异。
内分泌系统
到目前为止，在极低LDL-C患者中，新发糖尿病发病率是否增加尚不清楚。也不确定新发糖尿病是否仅为他汀类相关的副作用，而与降LDL-C本身或其它降脂药物无关。ODYSSEY OUTCOMES的一项预设分析显示，以25-50 mg/dL LDL-C为目标，与安慰剂组相比，应用alirocumab进行治疗，基线处在糖尿病前期或血糖正常的患者，其新发糖尿病发生率不会增加。同一研究发现，在以25-50 mg/dL LDL为目标的alirocumab治疗组中，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的心血管事件绝对风险减少两倍。胆固醇作为五大类固醇激素的前体：孕激素、糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素和雌激素。达到极低LDL-C水平的患者中，其基于胆固醇的激素水平或功能没有显著影响。
胃肠道系统
JUPITER的亚组分析显示，LDL-C<30 mg/dL的患者肝胆疾病发生率显著升高。然而JUPITER的中位随访时间仅为1.9年。值得注意的是，在极低LDL-C患者的其它四项亚组研究中均未发现极低LDL-C与肝胆疾病的发病率相关。
眼部系统
在HOPE-3试验中，每天接受10 mg瑞舒伐他汀治疗的患者白内障手术次数显著多于安慰剂组。14项alirocumab相关试验的汇总数据（不包括ODYSSEY OUTCOMES）显示，LDL-C<25 mg/dL的患者白内障发生率（2.6%）高于≥25 mg/dL患者（0.8%）。但在其它亚组分析中，未发现极低LDL-C与白内障有相关性。ODYSSEY OUTCOMES研究中alirocumab组和安慰剂组的白内障发生率分别为1.3%和1.4%，支持显著降低LDL-C水平不会增加白内障发生率。
其它系统
JUPITER一项亚组分析发现，在LDL-C<30 mg/dL患者中，医生报告的血尿发生率高。然而实验室测量结果并未显示更高的血尿发生率。所有其他极低LDL-C患者的亚组分析中均未显示血尿发生率增加。Robinson等人汇总了14项alirocumab试验数据发现，LDL-C<25 mg/dL的患者性腺激素或脂溶性维生素A、D、K水平无显著差异，校正LDL-C值后的维生素E水平升高。
结 论
现有调脂药物（他汀类、依折麦布、PCSK9抑制剂）能够将LDL-C降低至前所未有的程度。在最新的胆固醇管理指南中，纳入了LDL-C强化治疗有利的最新证据，未来将有更多患者达到极低LDL-C水平。但在RCT研究中对于LDL-C<15 mg/dL的患者长期安全性数据有限。目前尚不清楚将LDL-C降至极低水平（<30 mg/dL）的获益是否大于潜在的并发症和治疗费用增加的风险。临床医生遇到极低LDL-C的患者时常感到棘手，但迄今为止的证据，足以表明极低LDL-C与主要副作用并无显著相关性。鉴于极低LDL-C的潜在心血管获益和短期安全性证据，在特定高危人群中达到如此低的水平或许是有益的。
参考文献：
Angelos D Karagiannis, Anurag Mehta, Devinder S Dhindsa, et al. How low is safe? The frontier of very low ( <30 mg/dL) LDL cholesterol. European Heart Journal. 2021 Jun 7;42(22):2154-2169. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa1080. PMID: 33463677.
编辑：梁辰 审核：刘燕 高思妍
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