恩格列净：在华递交心衰适应症NDA；化合物专利被无效 / 开普饭

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重磅SGLT-2,恩格列净

勃林格殷格翰-礼来联合宣布已于2020年10月29日正式向中国药品监督管理局（NMPA）递交其糖尿病联盟旗下SGLT-2抑制剂恩格列净片（empagliflozin，中国商品名：欧唐静）用于治疗伴或不伴糖尿病、射血分数降低的心力衰竭成人患者的注册申请。

这是恩格列净在中国申请的第二个适应症，值得一提的是，该适应症实现了与美国和欧盟同步递交注册申请，递交仅晚于美国6天。此前，恩格列净在中国已批准用于治疗2型糖尿病，配合饮食控制和运动，可单药、联合二甲双胍或联合二甲双胍和磺脲类药物治疗改善2型糖尿病患者的血糖控制。本品在2019年全球销售额约34亿美元。

恩格列净用于治疗射血分数降低的心力衰竭成人患者的注册申请主要基于EMPEROR心力衰竭研究中的EMPEROR-Reduced研究。EMPEROR-Reduced研究达到预设的主要终点，该临床试验结果2020年发表于《新英格兰医学杂志》。

关于EMPEROR心力衰竭研究：

EMPEROR（采用恩格列净治疗慢性心衰患者的结局试验）慢性心衰研究包括两项III期、随机、双盲试验，针对射血分数保留与射血分数降低的成人慢性心衰患者（均包括伴与不伴糖尿病的患者），在接受标准治疗的基础上，研究每日一次恩格列净与安慰剂相比的疗效与安全性;

EMPEROR-Reduced研究：评估恩格列净治疗射血分数降低的慢性心力衰竭（HFrEF）患者的安全性与疗效。该项研究是一项随机、安慰剂对照的试验，研究了3730例HFrEF患者（无论是否患有糖尿病）使用恩格列净的安全性和有效性。主要终点为：至首次被裁定为心血管死亡事件或被裁定为因心衰（HHF）而住院的时间。

EMPEROR-Preserved研究：评估恩格列净治疗射血分数保留的慢性心力衰竭（HFpEF）患者的安全性与疗效。主要终点为至首次被裁定为心血管死亡事件或被裁定为因心衰（HHF）而住院的时间。

心衰

心力衰竭是一种常见的，且非常严重的慢性心血管疾病，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留（肺淤血、体循环淤血及外周水肿）等。心力衰竭影响全球超过6000万人，数据显示，发达国家的心衰患病率为1.5%-2.0%，其中70岁及70岁以上人群患病率≥10%。2019最新研究显示，我国心衰患者达1370万，35岁成人心衰患病率为1.3%。

心力衰竭是全球面临的最严重、最危急的健康问题之一，近30多年来，虽然针对心衰的发生机制、病理生理及防治研究均取得了显著成效，但心衰的整体预后仍较差，病死率和再住院率均较高。国外研究显示，心衰住院患者的30天、1年、5年病死率分别为10.4%、22%、42.3%4。现有组合用药治疗下心衰患者5年生存率与某些恶性肿瘤相当，且尚无可为心衰患者提供充分肾脏保护的治疗选择。心力衰竭在全球范围内有着巨大、迫切的未满足的临床医疗需求，亟需寻找新的潜在疗法。

化合物专利

近期，我国国家知识产权局发布第46013号无效宣告请求审查决定书，勃林格殷格翰的恩格列净化合物专利CN201310414119.9的用途权利要求全部无效。

本次对恩格列净化合物专利无效发起挑战的涉及药企有：四川科伦药业、江苏豪森药业、正大天晴、江苏万邦生化和杭州中美华东等国内五大制药公司。

对于此案，精金石对国知局无效决定书表示观点：

1、说明书记载没有更低的SGLT-1抑制活性的定性效果的文字，导致专利权人的实验记录的涉及高选择性的实验数据不被采纳用于证明技术方案的创造性。

2、恩格列净的SGLT-2抑制活性数据，在专利权人提供的实验记录中记载的效果差于类似化合物即证据1中实施例12中的化合物，导致说明书中强调的SGLT-2抑制活性的效果不具备创造性。

3、用途专利要具备创造性需要满足两个条件，一是相比通式化合物，具体的化合物具备非同一般的显著效果，二是需要有实验数据证明其效果。其中，至少清晰无歧义的定性效果要记载在说明书中。

随着中国专利法完善及外资药企的专利申请越来越符合国内要求，想必未来想针对最核心的化合物专利发起无效挑战很艰难。

参考：

NMPA/CDE；

药融圈数据；

FDA/EMA/PMDA；

恩格列净：在华递交心衰适应症NDA；化合物专利被无效

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