世界罕见，两名新生儿患肺癌，竟因为“吸入”了母亲的宫颈癌细胞
撰文 | 骁 铭
责编 | 叶水送
最近，日本两个尚处于幼年阶段（一个2岁、一个6岁）就罹患肺癌的小男孩引起国际医学界瞩目，他们在治疗过程中均切除了肺叶，有关他们患癌的原因，着实会让人大吃一惊。
一直以来，肺癌是癌症中的头号杀手，常年居于各类癌症死亡率之首[1]，空气污染、吸烟与遗传因素都是肺癌发生的重要原因[2]，但这两名幼儿患肺癌均因为他们的母亲都是宫颈癌患者，她们在生产不久后都因癌症死亡。
2018年世界范围内10种最常见的癌症类型，其中肺癌的致死率高居榜首。图源：CA: A Cancer Journal for Clinicians。
1月7日，国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道了两例十分罕见的病例：两名日本幼童患上肺癌的原因，竟是因为出生时“吸入”了母亲的癌细胞[3]。
没错，癌症的传播途径中确实有母婴传播这一项。早在1949年就有这样的病例报道：癌细胞可穿越胎盘屏障进入胎儿体内，而且在以往的病例中，母亲血液、皮肤和肺部的癌细胞可能是通过血液传播的（经胎盘进行母婴传播），并通常可以向婴儿的多个器官传播（如脑、骨、肝和软组织）。在一些病例中，也有一些婴儿的肿瘤发生了自发性消退。
但这种病例十分罕见。为什么罕见？毕竟胎儿和母亲间存在胎盘屏障和同种免疫反应（alloimmune response），大大降低了这样的传播概率。有多罕见？大约每50万个患癌母亲只会产下1个患癌婴儿[4]。
病例一：2岁，接受免疫治疗、肺叶切除手术，母亲因宫颈癌死亡
我们来一起看看这两个病例。
第一个小病人年龄23个月，因咳嗽2周到医院就诊，可是CT检查与组织活检结果显示：他两侧的肺叶中有很多个沿着支气管分布的肿块，病理学诊断为局灶性腺分化的肺神经内分泌癌。其母亲在妊娠39周后通过正常分娩诞下此男婴，且分娩前7个月并未检测出宫颈病变。但在婴儿三个月大时，其母亲被诊断为宫颈鳞状细胞癌。值得一提的是，患儿的母亲此前并未接种过HPV疫苗。
因为当时母亲肿瘤的组织学特征与患儿的不同，因此并未怀疑肿瘤是母亲“传染”给儿子的。
但事情并没有这么简单。
医院使用高通量测序技术检测了母亲与患儿肿瘤组织中114个癌症相关基因的突变，并与他们的正常组织序列信息进行比对后发现：母亲与患儿肿瘤中的KRAS和TP53基因存在相同位点的突变，患儿的肿瘤中缺乏Y染色体，且二者肿瘤组织中均检测出18型HPV阳性。这些证据共同表明，肿瘤是由母体传播给该患儿的。
对母亲和患儿的肿瘤组织测序后发现，二者存在相同的基因突变，图源NEJM。
此外，母亲体内还存在47个外显子的SNP（单核苷酸多态性）位点没有遗传给患儿。
最终，医生使用纳武利尤单抗（Nivolumab）对患儿进行了长达7个月的治疗，并进行了肺叶切除术对其癌症进行根治。但患儿的母亲却没有逃过此劫，因宫颈癌去世。
随着治疗周期的逐步进行，一号病人的肺部病灶在慢慢变小，图源NEJM。
病例二：6岁，接受多轮化疗、左肺切除，母亲切除输卵管两年后仍去世
第二个小病人在发病时已经6岁了，也是个小男孩。
有一天，他感觉左胸疼痛，去医院进行CT检查后发现，左肺部有一个直径6cm的肿瘤，并且被诊断为黏液腺瘤。但正常来说，在肺部原发性肿瘤中，这种类型的肿瘤很罕见。
这颗巨大的肿瘤占据着小男孩的左肺与支气管，经过半年的化疗后肿瘤明显减小（左三列图），但于出院后三个月复发（最右侧图），图源NEJM。
这个孩子的母亲在怀孕期间曾检出子宫颈息肉瘤，但由于当时的细胞学检查为阴性，因此在妊娠38周后，该母亲正常诞下此男婴。分娩后进行的组织活检发现该部位病变为腺癌，因此她在分娩后3个月进行了子宫与双侧输卵管卵巢切除手术。
而这个得病的男孩，在接受了多轮化疗之后，病情由好再转到复发，最终不得不选择切除左肺，且术后15个月再无复发。其母亲也进行了输卵管和卵巢的切除，最终在术后两年死亡。
与第一个小病人如出一辙的是，这名患儿的肿瘤组织中的致病性基因突变与其母亲一致，缺乏Y染色体、肿瘤组织中都检测出16型HPV阳性。而关于第二位患儿为何直到6岁才出现临床表现这一现象，研究者猜测可能是儿童的免疫反应影响了肿瘤的生长速度。
第二位小患者的肿瘤组织中同样存在与母亲肿瘤组织相同的SNP位点，图源NEJM。
故事讲到这里就告一段落了。《赛先生》此前也科普了宫颈癌疫苗，事实上，女性如果在合适的年龄接种了HPV疫苗，能极大地降低宫颈癌的发生，也减少了许多家庭的悲剧。
从上图中我们不难发现，宫颈癌在所有癌症发病率中位居第八位，这是一种很可怕的疾病，导致宫颈癌的一个最主要的原因就是HPV（人乳头瘤病毒）持续感染。
据统计，90%以上的宫颈癌伴有高危型HPV感染[5]，而预防该类病毒感染最有效的方法除了定期做好妇科检查，就是接种HPV疫苗。
目前，二价、四价和九价HPV疫苗可针对不同类型的HPV，且均具有显著的预防功能，为广大女性提供一道坚实的防线[6]。
这两个案例首次报道，在阴道分娩的过程中，婴儿很容易将羊水及母体子宫分泌物吸入体内，从而通过羊水传播的方式直接将癌细胞转移给胎儿。因此，建议患有子宫颈癌的母亲进行剖腹产，而不是自然分娩（具体情况，请遵从医嘱）。
该研究报道的癌症传播方式，在世界范围内极为罕见，因此，未来可能需要对这些患癌婴儿进行多方位检测，以将悲剧扼杀在萌芽之中。事实上，妊娠期的准妈妈们也一定要重视自己的健康，定期做检查，为了一个健康的宝宝，也为了一个健康的你。
参考文献
[1] Erratum: Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 2020, 70(4):313-313.
[2] 吴开松. IL-1基因多态性、吸烟、饮酒与非小细胞肺癌发生的相关性研究[D].武汉大学,2010.
[3] Arakawa A, et al. Vaginal Transmission of Cancer from Mothers with Cervical Cancer to Infants. N Engl J Med. 2021 Jan 7;384(1):42-50.
[4] Greaves Mel, Hughes William. Cancer cell transmission via the placenta.. 2018, 2018(1):106-115.
[5] 郭小青,等．宫颈癌的病因及治疗方案[J]．养生保健指南,2018,000(038):283
[6]乔友林,赵宇倩.宫颈癌的流行病学现状和预防[J].中华妇幼临床医学杂志,2015,11(02):1-6.
赛先生
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