免疫治疗无应答？也许“粑粑”可以帮到你
冷知识：
一岁前的小考拉全靠吃粑粑求生。
因为小考拉的生存必须依赖肠道微生物，出生的头一年只能从考拉妈妈的粪便中获取，小考拉吃粑粑其实是摄入肠道微生物去分解其主要食物（桉树叶）中的纤维素和毒素。在医疗领域里，粪菌移植和小考拉吃粑粑有着异曲同工之妙。
粪菌移植（Fecal microbiota transplantation，FMT），即粪便微生物群移植，就是将健康人体内的功能菌群从粪便中提取出来，经胃肠道移植到患者体内，恢复或调节患者肠道菌群，尝试达到治疗部分疾病的作用。
最早在明代李时珍所著的《本草纲目》中也记载了粪菌液可用于治疗肠道疾病。目前这项技术在治疗炎症性肠病、肠易激综合征、抗生素相关性腹泻、艰难梭菌感染等疾病中的研究已经相当成熟了。在肿瘤领域，肠道微生物的热度一直居高不下，相继有不少学术研究报道肠道微生物群对免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗效果的重要作用。
粪菌移植在临床上的应用经历了跌宕起伏的几个阶段，研究人员凭着一腔热血及对新技术的无限期待，相继用粪菌在小鼠模型及真实患者中进行了黑色素瘤及其他癌种中的联合治疗方案的研究，其中有进步的部分，也有挫败的部分，而在临床治疗中仍是“薛定谔的粪菌”。接下来，小编就带好奇的大家一起粗略看下迄今为止的一些关键进展，希望可以对关心的朋友有所帮助。
粪菌移植与PD-1无应答者的联合
1.粪菌移植+PD-1的初尝试出现完全缓解（CR）
先前，在《Science》上发布过一项关于粪菌移植促进难治性黑色素瘤的免疫治疗效果的研究。
在转移性黑色素瘤的治疗中，免疫治疗的完全缓解率仅有10%-20%，大部分的患者对PD-1抑制剂无反应，少数患者部分应答，而最终发生疾病进展，研究者为克服这一难题，设计了一项结合粪菌移植和PD-1对黑色素瘤治疗的临床前研究。从研究中观察到，与接受PD-1无应答患者粪菌移植的小鼠相比，接受应答者粪菌移植的小鼠的肿瘤内CD8+T细胞浸润增加，整体治疗的有效性增强，在临床前证明粪菌移植结合免疫治疗存在可行性。基于这些数据，研究者设计了一项I期临床试验(NCTO3353402)去评估难治/转移性黑色素瘤治疗中，粪菌移植和再诱导抗PD-1免疫治疗的疗效变化。
试验设计选取了2名早前曾接受过抗pd -1单药治疗转移性黑色素瘤，并完全缓解至少一年的患者作为粪菌移植供体，两名粪菌移植供体捐献的粪便样本并非直接移植到受体体内，而是需要经过多环节的无毒处理，提取菌群制成胶囊再提供给受体患者。粪菌移植受体则以转移性黑色素瘤作为纳入标准。
粪菌移植受体患者先经过一个72小时的原始菌群耗尽阶段，在研究者指导下应用大量抗生素，“清空”肠道中原有的菌群，清空后经结肠镜检查后以口服胶囊的形式进行粪菌移植。后续90天内，每14天进行1个周期的PD-1（O药）+ 粪菌移植胶囊联合方案，共6周期，并定期进行CT检查和粪检。
最后在10名纳入研究的受试者中，接受治疗后3名患者肿瘤明显退缩，其中1名患者肿瘤甚至达到了完全缓解的程度。所有应答者都达到了6个月的无进展生存（PFS）。
在安全性方面，一名受试者出现粪菌移植相关的不良事件：在第3到15天的轻度腹胀，其余的轻度免疫相关不良事件以关节痛为主。
2.粪菌移植+PD-1的再尝试依然积极
近期，在《Science》一篇关于粪菌移植联合PD-1单抗治疗难治性黑色素瘤的的临床研究报道再次引起了业界对粪菌移植的关注。该研究由美国国立癌症研究所和匹兹堡大学希尔曼癌症中心合作进行，与前一研究相似，该研究共纳入15例对K药/O药没有反应的黑色素瘤患者，进行粪菌移植+PD-1治疗后，15例患者中6例的肿瘤不再增长甚至有所缩小，其中1例患者在两年多后仍持续的部分反应，4例持续接受治疗并一年多来没有出现疾病进展，另外1例患者对免疫治疗反应良好，但治疗后不久死于与肿瘤无关的手术并发症。
后续分析中，这6例已经稳定/好转的患者体内与免疫细胞T细胞激活和免疫检查点抑制剂反应相关的细菌数量增加，这些结果表明，粪菌移植+PD-1的方案针对那些免疫疗法不敏感/无应答的晚期癌症患者存在可行性。
以上两项研究中可以看出，粪菌移植+PD-1联合治疗对实体瘤是安全的，且存在将免疫疗法无应答者转化为有应答者的潜在可行性，是一个值得深耕的研究方向。同时，支持了通过调节肠道微生物群来克服免疫治疗耐药性的概念。
在粪菌移植+K药的研究中3名应答的患者（#3、#5、#7）接受的口服粪便胶囊都是来自1号供体，同为CR患者的2号供体其对应的受体患者却没有出现相似的结果，其中的原因也应该是研究者未来费心的问题之一。值得关注的是，两项研究纳入的病例分别为10例和15例，样本量较少，仍需要更多研究数据去支持这一联合方案的拓展。
粪菌移植完全击退免疫相关结肠炎
免疫相关不良事件（irAEs）向来是困扰研究者和患者的难题，irAEs常见发生在消化道，其中结肠炎和腹泻是导致ICIs停用的最常见irAE之一，其他还有腹痛、便血、恶心、呕吐等。既往一项回顾性分析（n=826）提示在接受ICIs治疗后使用厌氧菌活性的抗生素会增加发生免疫检查点抑制剂相关结肠炎的风险，并导致OS下降。既然抗生素不能用，部分研究者开始从粪菌移植下手。
Nature Medicine曾发表过一份通过粪菌移植缓解免疫治疗引起的结肠炎的病例报告。研究者招募了两例出现顽固性ICIs相关结肠炎的患者，一例为50岁的尿路上皮癌女性患者，另一例为78岁前列腺癌男性患者。在粪菌移植治疗后，第一例患者两周内临床症状完全消退，并停止使用类固醇；第二例患者部分症状改善，随访发现溃疡持续并复发腹痛，再次进行粪菌移植治疗后症状完全缓解。两例患者均在粪菌移植治疗后临床症状完全消退，肠道功能恢复正常。
粪菌移植怎么移？
直接吃肯定是不行的。
随着粪菌移植技术日益完善，目前已经有较为完整的粪菌移植共识和流程可以参考。
首先，应该选择适宜的供体，如上述研究中的供体是达到CR的患者，一般来说，会根据不同的需求选择供体，而下面的3个表格则列明了一些排除条件。
选择好适宜供体后，经过获取粪便、粪便处理和肠菌分离等无毒化操作得到所需的粪菌。受体患者这边需要进行的流程则包括：
1.清空肠道。提前服用抗生素（万古霉素等）以及进行灌肠清空肠道。
2.移植。粪菌移植的方式有经结肠镜粪菌移植、经灌肠液粪菌移植和经上消化道移植等。
3.观察和随访。对移植后的患者进行短期/长期不良反应的观察，如初次治疗失败或疾病复发可考虑再次进行移植。
参考来源：
1.Baruch EN,et,al.. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):602-609.
2.Erez N. Baruch,et,al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients[J]. Science. 2021 Feb 5;371(6529):602-609.
3.https://science.sciencemag.org/content/371/6529/595.long
4.Yinghong Wang,et,al. Fecal microbiota transplantation for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis[J]. Nat Med. 2018 Dec;24(12):1804-1808.
5.谈路轩,李超,张振玉. 欧洲《粪菌移植临床应用和操作共识报告》介绍[J]. 胃肠病学,2017,22(10):634-637. DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2017.10.013.
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