余国良的“阿波罗战队”启航
11月26日，CBT Pharmaceuticals（浙江冠科美博）宣布与浙江博生医药有限公司合作，将EGFR抑制剂、c-Met抑制剂以及PD-1抗体三种不同作用机制的候选药物进行联合用药临床试验，引发了业界关注。
CBT创始人余国良博士是生物科技领域喻户晓的“网红”，集海归科学家、投资家、企业家光环于一身。他是硅谷走出的重量级创业大牛，亦是生物制药领域的不懈探索者。
CBT创始人余国良博士
上世纪80年代，余国良博士师从2009年诺贝尔生理学或医学奖获得者Elizabeth Blackburn教授。从学术界到工业界，他和团队累计在《Nature》、《Science》、《Cell》等著名专业刊物上科学论文数十篇，拥有国际专利400多项。
余国良博士专利墙一览
从1993年进入产业领域至今，余国良博士已是20多家生物创新科技类公司的天使投资人和创建者，同时他还被推选为荟聚海外浙商群体的美国浙江商会会长。
创办CBT之前，余国良博士是国内临床前药理CRO翘楚中美冠科的执行董事长，中美冠科在台湾交易所上市后被日本JSR以约4亿美元收购。
余国良博士并没有就此停下，而是选择连续创业。用他自己的话说“创业也会上瘾”。中美冠科的业务聚焦于服务制药企业，曾开发出数个具有潜力的候选分子。就此搁置让他感到有些不舍，便创立了CBT Pharmaceuticals。
余国良博士向医药魔方记者透露，为了通俗地向大众普及上述临床试验的深层寓意和治疗理念，公司将于2019年1月7日正式更名为Apollomics Pharmaceuticals。
Apollomics是一个合成词，从字面上可以拆解成Apollo和Omics。前者是古希腊神话中象征光明、预言、音乐和医药之神；后者通常是基因组学、蛋白组学、代谢组学……等流行学术术语的后缀，Apollomics可以理解成“众神聚集”的意思。
01
利用“侦探兵”
癌症，被称作是“众病之王”。其复杂的原因之一在于肿瘤细胞的微环境是不断变化的，在扩增和转移的过程中随时会发生各种基因突变。
攻克癌症，好比我们在玩游戏过程中的“降魔”过程：每一款药物好比是一位“英雄”；身体里的一些炎症细胞（譬如中性粒细胞）犹如“捣蛋分子”，干扰药物发挥作用；肿瘤细胞这个“恶魔”，在反复激战中也会变得聪明，躲过药物（英雄）的攻击。
普通玩家的做法，即当“恶魔”使出新招，便利用新的英雄进行对抗。这往往显得比较被动，而且胜负难测。在过往的癌症研究中亦是如此，当一款药物刚刚有效几个月，肿瘤细胞对这种药物就开始产生了耐药，医生便只好考虑换另一种药物，如此往复……好多病人往往是到了无药可用的时候不治而亡。
随着科学对肿瘤的形成机理认知不断透彻，余国良博士心想，为何不尝试将癌症这种恶魔“一招毙命”，以歼灭战的方式将癌症置之死地呢？他向记者透露了一些Apollo计划。首先便是利用好生物标志物（biomarker）这一“侦探兵”。
说起biomarker，这是余国良博士团队曾经的强项。近日，由北京天坛医院江涛教授等人领衔的“继发性胶质母细胞瘤的突变景观指导脑肿瘤的MET靶向试验”研究成果登上了国际期刊Cell。在论文的扉页，赫然标注该研究所使用的一款c-Met抑制剂PLB-1001的化学结构式。
c-Met抑制剂PLB-1001在脑胶质瘤患者中的结果
PLB-1001，即CBT-101，是由原中美冠科的仲伯禹、石全、袁宏斌、周峰博士这四位科学家针对c-Met靶点研究后设计出的一个化合物，目前由浦润奥和CBT共同开发，两家公司分别享有中国区和中国区外全球权益。
论文数据显示，江涛教授等人通过188例继发性胶质母细胞瘤患者绘制出的体细胞突变蓝图，发现大约14%的继发性胶质母细胞瘤患者具有促成肿瘤恶性生长的METex14突变。
通俗地说，14号外显子（exon14）突变或将成为CBT-101的其中一个“侦探兵”，只要通过基因检测发现患者产生了exon14突变，便可以利用CBT-101这种药物“对症下药”。
除了这种突变，事实上人体细胞还存在许多不同的突变，分别对应不同的biomarker。余国良博士团队通过调研发现，目前针对肿瘤患者的基因检测已经下沉到市级的二甲医院，biomarker在临床中的重要性不断凸显，只是制药企业在临床开发阶段对biomarker的重视程度有待提高。
基于科学找出候选药物的biomarker，不仅可以针对性地招募合适的患者，还意味着将来可以不分瘤种地将药物扩展到同类突变的疾病。他的一番话，让笔者想起了去年5月FDA加速批准默沙东Keytruda治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者，这确实具有划时代的意义。
02
占领“制高点”
肺癌是中国癌症患者占比最高的癌症类型，最新统计数据显示每年发病人数接近80万例，其中80%—85%为非小细胞肺癌（NSCLC）。业内有句话叫做“药企得肺癌治疗，得天下”，占肺癌比例超过八成的NSCLC自然成为了制药企业的“兵家必争之地”。
以在中国上市不到两年就不断刷新销售记录的奥希替尼为例。这种针对NSCLC产生EGFR T790M突变的靶向药物在中国上市仅9个月销售额就突破了5亿；阿斯利康最新发布的2018年Q3财务报告显示：奥希替尼在新兴市场销售额高达2.66亿美元（约18.5亿元），其中大部分来自中国市场的增长……
面对市场份额如此“诱人”的蛋糕，勇于挑战的余国良博士同样不希望错过。翻开CBT的产品管线，余国良博士从适应症上找到了新的突破点。
如前文所述，CBT-101率先以胶质母细胞瘤研究登上权威期刊，但由于CBT-101可以针对MET突变的瘤种，而MET突变恰好是除了EGFR、ALK之外的另一个高发的肺癌驱动基因突变类型。
因此CBT希望该分子也能够尽快拿下NSCLC这一适应症。据余国良博士透露，目前基于CBT-101的NSCLC的临床试验（Apollo-Trial）已经在澳大利亚启动并在美国等地扩展。
CBT中国总经理和科研负责人施前博士补充道，“最近有报道，在exon14突变NSCLC患者群体中，c-Met抑制剂一线治疗已经取得高达72%的客观有效率（ORR）。这一结果极大的鼓舞了业界对c-Met抑制剂的信心。”
CBT-101是一种运用人源肿瘤移植模型（PDX），通过转化医学平台开展新药研究筛选获得的候选分子。同时与其它c-Met抑制剂相比，它具有高度专一（靶向）性，并能通过血脑屏障，且在不同的肿瘤模型中都表现出很好的药效。
03
组建“英雄联盟”
众所周知，肺癌的驱动基因突变包括EGFR、ALK、ROS1、MET、RET、Her2、BRAF等。其中EGFR突变是肺癌常见的突变靶点之一，也是目前已经获批最多靶向药物的突变靶点。这些药物名称也被大家所熟知：一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、二代阿法替尼、三代奥希替尼。
然而，尽管奥希替尼等药物极大改善了非小细胞肺癌患者的生存期，但同样会不可避免的出现耐药性问题，尤其是当奥希替尼在国外已经被批准为一线治疗，这意味着越来越多的耐药问题将纷至沓来。
这真是一件令人头疼的事。是坐以待毙地等待患者产生耐药性突变？还是提前布局主动出击呢？余国良博士选择了后者。
一次偶然的机会，余国良从公司年轻人嘴里听到了一句话“不怕神一样的对手，就怕猪一样的盟友”，原来两位年轻人正在讨论当时炙手可热的英雄联盟（LOL）游戏。余国良心想，癌症被誉为死亡之神，现在科技进步了，但癌症并未被攻克，很可能是因为我们并没有在科学法则的指导下，找到正确的盟友。
事实上，为观察到更好药效，进行两个及以上的药物联合试验是国内外药企比较推崇的新方向。只可惜到目前，许多联合用药的临床试验结果都让人失望。余国良博士感叹，用年轻人的话说，看来“猪一样的盟友”并不少。
“对，攻克癌症，要找到合适的combo，一定要在科学依据的指导下进行，而且要有biomarker指引方向”。除了要解决奥希替尼的耐药性，还有如何提高PD-1，EGFR抑制剂在NSCLC中的有效性等问题，余国良博士用了LOL游戏中各类大神的战力值来形象比喻。
LOL游戏中各类大神的战力值
如图所示，由于攻击的是肿瘤的不同致癌位点（肿瘤的弱点），疗效就会大大提高，而且还会延缓药物耐药的时间，也就是说即使对某个药物耐药了，其他药物还会继续发挥杀伤作用。
譬如，当VEGFR抑制剂与PD1抗体相结合时，可以有叠加甚至协同效应，一方面通过抑制肿瘤血管生成 （切断敌人粮草），另一方面使肿瘤在免疫攻击下消亡；当新一代EGFR抑制剂加上c-MET抑制剂，就可能克服奥希替尼导致的耐药， 一次性把肿瘤细胞抑制住，从而使无药可用的病人获得新生。
CBT团队坚信免疫联合疗法将成为抗癌最终解决方案之一，并设计了基于Biomarker的联合治疗方案，同时积极与国际国内的盟友合作，共同为治愈更多的癌症患者而努力。
CBT产品开发策略（其中c-Met，PD-1, PD-L1, VEGF, HDAC, MEK, EGFR均在临床Ⅰ-Ⅱ期，其他药物或在临床前或在合作谈判中。）
04
采访后记
采访的当天，余国良是以百米冲刺的速度跑到记者面前，他刚刚接待完一波政府官员，还有几家投资机构尽调者在等候他。“我始终坚信魔高一尺道高一丈的法则，肿瘤被称为死亡杀手，是人人憎恨的恶魔，但我相信科学的真理和法则，一定能够找到突破口，我们当下的任务不是说要去研发一个肿瘤药，而是要攻克癌症。”
尽管余国良每天的工作非常忙碌，但他对生活充满乐观，对新鲜事物充满好奇。他告诉记者，他曾是金庸的忠实粉丝，向往金庸笔下那套江湖丛林法则。他对当下年轻人的也颇具关心，愿意花时间去了解WOW、LOL这样的联盟游戏。他不仅在科学家和企业家的双重身份间游刃有余，他更愿意带大家畅想未来。