中山大学：人尿液来源的干细胞可通过外泌体miR-146a-5p预防肾脏缺血/再灌注损伤
缺血/再灌注损伤（IRI）是急性肾损伤（AKI）的主要原因，目前缺乏具体的治疗方法。来自中山大学附属第一医院器官移植科王长希、刘龙山课题组的研究人员揭示了人尿液来源干细胞（USCs）及其外泌体对IRI诱导的AKI的保护作用，并通过分析USC-Exo中存在的miRNA探索了这种保护作用的潜在机制，从而阐明了USC在IRI治疗的应用。该研究发表于Theranostics杂志上。
急性肾损伤（AKI）通常导致急性的肾功能不全，并伴有较高的死亡率。肾缺血/再灌注损伤（IRI）是AKI的主要原因。缺血以及随后血流和氧合的恢复会诱发IRI，主要发生在梗塞、败血症和器官移植后。IRI涉及许多生理病理事件，包括活性氧（ROS）的产生、中性粒细胞浸润和炎性细胞因子的产生。临床上缺乏有效的治疗IRI诱发的AKI的方法，因此迫切需要创新和有效的疗法。
干细胞疗法在肾脏疾病治疗中带来了新希望。已经发现许多类型的干细胞，包括间充质干细胞（MSC）、精原干细胞、诱导多能干细胞（iPSC）和衍生自iPSC的细胞可减轻IRI后的肾脏功能障碍或稳定形态变化。MSC的治疗方法已经进入临床试验。人尿源性干细胞（hUSCs）作为新事物进入了许多应用中，例如血管和神经组织工程、软骨再生和膀胱/输尿管重塑。从尿液中分离出的USC具有MSC的许多特征，并且具有多个细胞谱系分化产生内皮细胞、神经细胞、软骨细胞和肌细胞。而且，USC的某些细胞特征会在疾病状态下发生变化。患者来源的USC可用作预测肾脏疾病预后的工具。另外，与来自其他供体来源的干细胞相比，USC易于获取、可连续生产且相对没有伦理问题。因此，USC逐渐成为各种疗法的新的细胞来源。
已经有研究报道了USC对IRI的治疗功效。然而，其潜在机制仍未完全了解。干细胞治疗的机制包括直接途径（例如干细胞可能直接掺入损伤组织）和间接途径（例如干细胞可能分泌分泌旁分泌因子，特别是通过产生细胞外囊泡[EVs]）。在各种类型的EV中，外泌体是几乎所有细胞类型都分泌的30至150 nm的细胞膜囊泡。一项研究报告说，MSC衍生的外泌体可以介导肾脏损伤的修复。USC分泌外泌体，可预防糖尿病性肾病，在糖尿病伤口修复中促进血管生成和伤口愈合，并在后肢缺血中促进血管生成和肌肉再生。众所周知，外泌体中的microRNA（miRNA）或其他小的非编码RNA在调节靶基因中起着重要的作用。因此，研究团队猜想，USC衍生的外泌体（USC-Exo）中的miRNA对于USC介导的针对IRI诱导肾损伤的保护作用可能至关重要。
在本研究中，研究人员使用IRI的体内和体外模型研究了USC及其外泌体的潜在肾脏保护作用。结果显示，USCs的处理降低了血清肌酐（sCr）、血尿素氮（BUN）和肾小管细胞凋亡水平，抑制炎症细胞的浸润，并在大鼠IRI模型中保护了肾脏功能。此外，USC衍生的外泌体可抵抗IRI诱导的肾损伤。miR-146a-5p是从USC的条件培养基（CM）获得的外泌体中含量最丰富的miRNA。miR-146a-5p靶向并降解白介素-1受体相关激酶1（IRAK1）的mRNA 3'UTR，随后激活NF-κB信号，并保护HK2细胞免受缺氧-复氧（H / R）损伤。USC移植还可以上调大鼠IRI模型肾脏中miR-146a-5p的表达，下调IRAK1的表达并抑制NF-κB p65的核转运。
因此，USC可通过外泌体miR-146a-5p保护肾脏免受IRI损伤，miR-146a-5p可靶向IRAK1的3'UTR，随后抑制NF-κB信号的激活和炎性细胞的浸润以保护肾脏功能。作为一种新型的细胞来源，USC代表了一种有前途的无创治疗IRI的方法。
图：USC对IRI后肾功能的保护作用
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