在PD1/PDL1横行的年代，EGFR/ALK突变被公认为与免疫无缘，靶向药物耐药后脱离不开化疗的“尴尬”类型。在既往的EGFR/ALK靶向药耐药后二线治疗研究（Checkmate057研究/keynote010研究）中，免疫单药仅能跟化疗打成平手，部分还有导致超进展的比例在。在NCCN指南中，也提示EGFR/ALK突变的患者不建议免疫治疗。种种均让EGFR/ALK与免疫的距离越来越远。但是近日，在国外权威杂志Thoracic Cancer上发表了一则国内临床真实治疗案例，采用PD1单抗联合贝伐单抗治疗EGFR突变靶向治疗耐药后的肺癌患者，获得临床疗效，为这一定论开辟了新的突破窗口。一起来看一下该案例。
信迪利单抗+贝伐单抗治疗EGFR突变非小细胞肺癌患者有效！1.患者诊断为肺腺癌，接受培美曲塞+顺铂化疗后达到PR2017年3月，一名有吸烟史的53岁男性去医院体检。 胸部CT扫描显示左下肺有占位性病变。 采用CT引导下经皮肺穿刺活检诊断为组织学腺癌。由于他已诊断为IIIB阶段，伴纵隔淋巴瘤转移，已没有手术的机会。2017年3月到6月期间，他随后接受了四个疗程的化疗 (培美曲塞800 mg D1 +顺铂 30 mg D1-4) 达到了PR.2.患者检测为EGFR19外显子突变，一线化疗出现疾病进展后开始使用吉非替尼作为二线治疗随后，对患者的原发性肺部病变和纵隔淋巴结转移进行了放疗(60 Gy/30 F)，同时患者也接受了口服TS-1治疗。2017年10月，PCR试验显示EGFR19外显子突变, 但是在基因型分型时靶向治疗被拒绝。不幸的是，2018年1月，在接受了一线化疗的9.6个月的PFS后，他被发现疾病进展，伴有原发性肺部病变扩大和左肺门结节。基于这个，患者接受了吉非替尼(每日250mg)作为二线治疗。3.患者肾上腺和肝部转移，PD-L1表达15%，贝伐单抗加吉非替尼治疗仍出现疾病进展在2018年5月，尽管肺部病变收缩和已经有持续了4.1个月的PFS，但随着右侧肾上腺和肝部的转移，患者被评估和确诊为PD。吉非替尼治疗持续到2018年7月。在2018年7月3日，患者右侧肾上腺接受了CT引导下经皮穿刺，组织上仍暗示为腺癌，值得注意的是PD-L1表达为15%。取肾上腺活检样本进行NGS检测，结果显示，除了EGFR19号外显子47.5%的等位基因频率为基础，还确认出现了MET基因扩增 (Fig 1), TMB计算为7.9个突变/MB.从2018年7月到10月，患者随后切换到贝伐单抗(375 mg)结合吉非替尼（每日250mg）治疗。不幸的是，疾病继续进展，左侧肾上腺病变和其他转移增加 (Fig 2).由于贝伐单抗+吉非替尼反应不佳和肾上腺穿刺样本PD-L115%的表达，2018年11月11日，开始信迪利单抗联合贝伐单抗治疗，剂量分别为200毫克和400毫克，每3周4次，在联合治疗4周后，肿瘤明显缩小，达到部分缓解PR(Fig 3). 在信迪利单抗加贝伐单抗治疗期间，患者只出现了3级皮疹。 骨髓抑制、高血压、腹泻或其他不良事件不明显，耐受性好。在免疫加血管生成抑制剂治疗期间，患者干咳和疼痛的症状也得到明显改善。该方案最终为患者争取了6个月的无进展生存时间PFS。不幸的是，6个月缓解后，患者出现了双侧肾上腺转移的进展(Fig 4),他的一般情况恶化了, 患者出现了干咳，咳痰和疼痛。 即使我们曾尝试使用信迪利单抗联合厄洛替尼或多西他赛, 但未能阻止疾病恶化。免疫+抗血管联合疗法也许是我们打开EGFR/ALK突变人群的一扇窗
在免疫与靶向无缘的定论下，该案例还是给了我们不一样的治疗视角。靶向耐药是目前我们基因突变肺癌人群必须面对的结局。如何更好地在靶向后运用好低毒的免疫药物，是我们一大挑战命题。如果单免不行，患者朋友又不愿添加化疗，我们该如何提升免疫疗效呢？该案例提出的免疫+抗血管的模式就给了我们很好的治疗思路。这种模式在目前肺癌之外的很多癌种都得到了认可。比如2019年4月19日，美国食品药品监督管理局批准PD-1抗体Keytruda联合阿昔替尼一线用于晚期肾细胞癌患者，成为首个获得监管部门认可的PD-1+血管生成抑制剂的联合疗法。今年的阿替利珠单抗联合贝伐单抗获批了肝癌一线治疗。以及仑伐替尼+帕博利珠单抗在肝癌、子宫内膜癌；纳武利尤单抗联合瑞戈非尼在MSS结直肠癌，都获得不错的成绩。国内的小分子抗血管原研药物阿帕替尼/安罗替尼联合PD1单抗更是在肺癌、肝癌、肉瘤等领域得出过数据。下面列举两个肺癌方面的免疫+抗血管联合的研究：
1. 信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗无基因突变的晚期NSCLC，有效率72.7%。
2019年WCLC（世界肺癌大会）上，上海市胸科医院韩宝惠教授口头汇报了信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗驱动基因(EGFR/ALK/ROS1)阴性晚期非小细胞肺癌(NSCLC) 的Ⅰ期临床研究结果，主要研究终点ORR高达72.7%，DCR达100%。
2. 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼后线治疗非鳞NSCLC，有效率为30.8%
该试验纳入96例晚期非鳞NSCLC患者，其中23例接受过二线及以上的系统治疗，73例接受过一线治疗。结果显示，在91例可评估的患者中，总ORR为30.8%，中位PFS为5.9个月。在所有96例患者中，83例患者进行了bTMB检测，通过ROC曲线计算其临界值为1.54 muts/Mb。可评估的高bTMB患者ORR达52.6%。在数据收集截止时，有29例受试者仍在接受治疗。
事无绝对，综合评估患者当下分子指标，科学选药
该EGFR的免疫使用案例，与近期我们报道的一例ALK阳性患者使用PD1药物获得CR，有相似之处。虽然患者为公认的EGFR/ALK阳性患者，靶向耐药后，但是患者同时具有PDL1的阳性表达，因此也可选用免疫药物进行尝试。提示我们在诊疗患者中，应充分检测我们目前所知的有用指标，综合判断，综合选药，不要一味定性。
ALK阳性患者，靶向、化疗均耐药后，PDL1表达100%，采用O药治疗， 2个月达到完全缓解（CR），持续近2年（图2和3）。患者出现左颈淋巴结转移后，采用立体定向放射疗法（SBRT）治疗（36 Gy），并继续使用纳武单抗。
医无定论，不断探索，治愈前行！
信迪利单抗联合抗血管药IBI305+培美曲赛+铂类治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变的局晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者。感兴趣的患者朋友可以点击下文的阅读原文报名参加。
1. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K et al. Gefifitinib or chemotherapy for non–small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010; 362 (25): 2380–8.2. Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-smallcell lung cancer (EURTAC): A multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13 (3): 239–46.3.Engelman JA, Janne PA. Mechanisms of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2008; 14 (10): 2895–9.4.Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T. MET amplifification leads to gefifitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 2007; 316 (5827): 1039–43.5.Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T et al. EGFR mutation and resistance of non–small-cell lung cancer to gefifitinib. N Engl J Med 2005; 352 (8): 786–92.6. Nagano T, Tachihara M, Nishimura Y. Mechanism of resistance to epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors and a potential treatment strategy. Cell 2018; 7 (11): 2127. Bean J, Brennan C, Shih JY et al. MET amplifification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefifitinib or erlotinib. ProcNatl Acad Sci U S A 2007; 104 (52): 20932–7.8. Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res 2013; 19 (8): 2240–7.9. Planchard D, Loriot Y, André F et al. EGFR-independent mechanisms of acquiredresistance to AZD9291 in EGFR T790M-positive NSCLC patients. Ann Oncol 2015; 26 (10):
