奇路出击！PD1联合抗血管逆转奥希替尼耐药！多案例验证有效！
靶免治疗突飞猛进的时代，为我们带来了太多的惊喜。近期，一篇国外文献杂志上报道的一位临床患者用药个案显示，对于奥希替尼耐药的EGFR突变的患者，使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼处理后，竟可获得显著的临床疗效。这已经不是小编第一次见过采用PD1联合抗血管处理靶向耐药成功的临床真实案例了。通过采用与靶向治疗机制截然不同的药物来实现病情逆转，一种全新的非常规的处理方法，而多个个案的成功积累也在不断提示我们这种处理手法的成功并不是偶然，也许可以成为我们目前靶向耐药后无靶药可用情况下的非化疗性的有效处理方法。随小编一起了解一下这些成功案例、相关研究和治疗机理。
三大临床案例展示
案例一
卡瑞利珠联合阿帕替尼治疗奥希替尼耐药，PR！
患者，女，76岁，无吸烟史及家族遗传病史。2015年7月因体检发现肺部病变，无临床症状。经PET-CT、胸部穿刺活检后确诊为IV期肺腺癌（EGFR 21L858R突变型）伴肝转移（见图1）。
图1 2015年7月PET-CT基线成像：(A)左肺上叶病变;(B)右肺下叶病灶;(C) S3和S7肝转移的PEG-CT影像。箭头表示肿瘤。
确诊后，患者于2015年8月开始口服吉非替尼(250mg qd口服)。治疗1个月后达到部分缓解。肺病变评定为稳定病变(SD)，肝病变评定为部分缓解（PR ）(S3病变的最大基线直径由1.7 cm减小到8mm, S7病变看不清)。PR维持到2017年8月，一线治疗的无进展生存时间（PFS）为25个月。
患者于2017年8月最后一天行PET-CT检查，结果显示:既往PET-CT左上叶肿块体积略有缩小，但FDG摄取增高，最大标准摄取值(SUV)max已从9.2增加到12.6;S7肝结节较大(2.5 cm)， FDG摄取较既往PET-CT SUVmax从3.8增加到7.6;S3肝结节比以前小(1.2 cm)， FDG摄取值与正常肝实质相似。
2017年9月患者行经皮肝穿刺活检，确诊为转移性腺癌。基因测序结果显示EGFR突变阳性(21外显子L858R和20外显子T790M)。开始口服奥希替尼(80 mg qd);1个月后，CT示PR，考虑肺病灶为SD, S7肝病灶缩小至1.3 cm, S3肝病灶几乎看不见。二线治疗患者PFS为23个月。
2019年8月，患者开始咳嗽，出现呼吸困难，病情逐渐恶化。患者ECOG恶化为3。胸部CT显示双侧肺病变有明显进展。S7肝病变未变(1.0 cm)。由于病人的身体状况不佳和严重的呼吸困难，无法再次行肺活检。NGS测序显示7个体突变，包括4个错义突变[KRAS (G12S)、MET (D1028Y)、AR (S697P)、LRP1B (S2662C)，2个无义突变[ZNF521 (E307*)、MET (Q42*)],一个拼接突变FAT1（见表1）。
由于考虑到患者基因检测中没有EGFR突变、肺部病灶进展及身体状态不断恶化等综合因素，医生为患者制定了卡瑞利珠单抗200mg+阿帕替尼 125mg qd，每4周一个周期的联合治疗方案。在患者接受治疗一个周期后，复查胸部CT显示双侧肺病灶明显缩小，有坏死征象(图2)。肝脏病灶未见改变(SD)。患者的呼吸问题明显减少，ECOG状态从3改善到1。病人仍在接受治疗，到目前为止还没有观察到治疗相关副作用。随访至2020年3月，患者肺部病变仍部分缓解，生活质量良好(图3)。
表1：奥希替尼进展后血浆检测基因突变谱分析结果
图2 ：卡瑞利珠联合阿帕替尼治疗效果。(A)联合治疗前肺部CT成像(2019年8月7日);(B) 联合治疗后肺部CT成像(2019年9月16日)。箭头表示肿瘤。
以下为患者的整体事件治疗轴，吉非替尼25个月——奥希替尼23个月——PD1+阿帕替尼至今。
图3：患者治疗时间轴
案例二
PD1+安罗替尼治疗奥希替尼耐药，骨转移灶立减！
患者66岁女性，2017年初确诊：左肺腺癌 IV期（肝、骨转移） EGFR基因19外显子缺失突变，在肝转移灶射波刀治疗后开始单服吉非替尼，至第16个月时疾病进展（一线耐药）。
2018年10月在另一家医院行肺部病灶放疗(50Gy)，之后肿瘤组织再活检检测EGFR 19Del+T790M，开始奥希替尼二线治疗，用药5个月后因疾病进展。于2019-04-15因右侧大腿肿块伴疼痛、行走困难而来我院就诊，MRI显示：右股部后组肌群内占位性病变，双侧腹股沟区多发淋巴结影，考虑右股部软组织转移。经会诊提出以下建议：(1) 化疗（培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗）；(2) 安罗替尼；(3) 右股部肌肉转移灶姑息性放疗。患者及家属拒绝化疗、放疗，在继续口服奥希替尼基础上联合安罗替尼，症状缓解，病情稳定，两药同服共持续7个月后疾病进展。
经过多学科会诊，建议尝试PD-1抗体联合安罗替尼。于2019-12-15开始“PD-1抗体+安罗替尼”，约3-4周后患者自觉右股部转移瘤明显缩小，下肢活动逐渐好转，截止当前，PFS已超过 9个月。当前患者状态良好，户外活动基本正常。无免疫相关性不良反应发生。未进展局部治疗，在安罗替尼、PD-1抗体全身治疗1年后，原来转移灶被一个较大的囊肿所取代。
患者的整体治疗轴：吉非替尼16个月——奥希替尼5个月——奥希替尼+安罗替尼7个月——PD1+安罗替尼9个月+
胸部CT对比：左列图为奥希替尼耐药后；右列图为PD1+阿帕替尼治疗后
右股骨影像对比：左列图为奥希替尼耐药后；右列图为PD1+阿帕替尼治疗后
案例三
PD1联合阿帕替尼治疗奥希替尼/化疗均耐药患者，PR！
患者55岁女性，2018年1月临床诊断：肺腺癌 IV期 EGFR L858R突变。
一线：吉非替尼1个月获部分缓解，治疗第3个月评价：疾病进展（2018-05~2018-08，最佳疗效评价PR）。PFS≈3个月。肿瘤组织二次活检，基因检测：未检测到T790M突变。
二线：试用奥希替尼 2个月，疾病进展(PD)。
三线：培美曲塞+奈达铂×4（2018-10 ~ 2019-01，最佳疗效评价PR），PFS≈3个月。
四线：国产PD-1单抗 200mg q3w + 阿帕替尼 0.25g qd po×5 （2019-01 ~ 2019-04，最佳疗效评价PR），PFS＞5个月。
患者治疗过程胸部CT变化
以上三个案例都是经典的采用PD1+抗血管药物（阿帕替尼/安罗替尼）处理奥希替尼耐药的患者，均获得了不错的临床疗效。可以成为临床处理靶向耐药的处理思路之一。当然仍然期待成熟临床研究结果的验证，从个体成功走向大人群的验证。
PD1+抗血管的相关初期临床研究结果展示
（1）在2018年ASCO，就曾经报道过一个采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗多线治疗失败的晚期非鳞非小细胞肺癌的Ⅰb期研究，研究结果显示SHR-1210联合阿帕替尼的总体客观缓解率达41.2%，而值得注意的是参与研究的27例患者中有23例为EGFR突变型。
（2）2020年6，中国学者发表了一篇关于PD1联合抗血管药物治疗晚期非小细胞肺癌的真实世界的临床研究结果。研究包含各类治疗线数，24.6%的患者一线、23.2%的患者二线、17.4%的患者三线、34.8%患者≥4线。整体有效率为31.9％，疾病控制率（DCR）为89.9％。
而这其中，也包含了16例EGFR突变阳性的患者。结果显示，PD1联合抗血管治疗此类患者的有效率为18.8%。
PD1+抗血管治疗对靶向耐药有效的机制分析
PD1与抗血管药物堪称完美搭档，不仅在上述的靶向耐药的肺癌患者，在非驱动基因突变的肺癌患者，在肺外的其他肿瘤如肝癌、肾癌、肉瘤等都获得阳性结果。临床医患朋友可以善加利用。抗血管药物针对的VEGF/VEGFR抗体，与免疫逃逸有千丝万缕的关系。首先肿瘤生长需要新生血管供给营养和氧气，VEGF可以刺激新血管生成，但肿瘤新生血管往往是异常的、扭曲的，使得免疫活性细胞无法到达肿瘤部位。第二，血管生成通常与VEGF相关，VEGF通过激活VEGFR2诱导免疫抑制的微环境，产生很多免疫调节T细胞（Treg细胞）、骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）等免疫抑制相关细胞，使得免疫动态平衡向免疫抑制微环境的方向发展，帮助肿瘤细胞的免疫逃逸。第三，肿瘤缺氧后，VEGF高表达会诱导肿瘤细胞表达PD-L1，进一步导致免疫逃逸的发生。因此，二者的结合无形中对免疫起到了增敏的作用。而这些抗血管小分子药物本身是多靶点属性的，还具有抑制肿瘤生产的单独作用，1+1之后明显＞2。
对于奥希替尼这类靶向耐药患者，PD1联合抗血管能起到控制作用，除了上述二者的协同作用外，部分学者也做了机制解释。一是EGFR突变患者对于免疫药物并不敏感，属于“冷”肿瘤系列，而通过抗血管药物及肿瘤细胞死亡抗原释放调节后，免疫微环境可以发生转化，形成免疫敏感的“热”肿瘤系列。二，肿瘤存在异质性。靶向治疗耐药的部分原因就是由于不具备基因突变的肿瘤细胞占据主体，呈现出对靶向药物无效。此时采用靶免这类敏感的治疗手段可以很好地处理这类非基因突变的肿瘤系列。
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