2019 CSCO指南会 | 秦叔逵教授解读肝癌系统治疗，各线击破肝癌
2019年CSCO指南会在南京顺利召开，今日上午第一场为2019CSCO肝癌诊疗指南发布专场，秦叔逵和梁军教授作为专场主席，专家大咖云集，点拨肝癌治疗格局。秦叔逵教授报告的肝癌系统治疗指南解读，看看目前的肝癌系统治疗有何最新更新。
一线治疗
对于肝功能较好的患者，Ⅰ级专家推荐索拉非尼、奥沙利铂化疗、乐伐替尼；对于肝功能较差的患者，Ⅰ级专家推荐中药、最佳支持治疗、舒缓治疗
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索拉非尼：经典获批抗癌药
索拉非尼通过双通道、多靶点发挥抗肿瘤作用
①抑制VEGFR、PDGFR，阻断肿瘤血管生成
②阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖
下图为作用机制。
索拉非尼一上市，开启晚期HCC靶向治疗新时代，2项经典研究SHARP和Oriental研究中，生存期对比安慰剂显著延长，10.7月vs7.9月，P<0.001；6.5月vs4.2月，P=0.014。
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FOLFOX 4 化疗：疗效优于多柔比星
EACH研究就是中国专家牵头的国际多中心三期临床研究，并且在中国人群中显著获益，FOLFOX4方案是基于中国专家自己的原创数据而产生的一个重要的研究方案，从药物经济学方面也更能惠及条件一般的患者。
试验结果发现，FOLFOX4的中位OS优于DOX（多柔比星），6.47月vs4.90月；中位PFS也优于DOX，2.97月vs1.80月；疾病控制率也是优于DOX，53.26%vs32.62%。
在中国人群的亚组分析中，FOLFOX4相比多柔比星，显著提升OS,PFS,ORR,DCR。
2013年3月12日，CFDA批准奥沙利铂治疗肝癌的适应症，并写入国家指南；2015年起，美国NCCN指南已经5年连续推荐。
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乐伐替尼：符合中国特色的抗癌药
乐伐替尼是一种主要针对VEGFR1-3的口服多激酶抑制剂，其他靶点包括FGFR1-4、PDGFRα、RET和c-KIT等。
REFLECT研究是一项多中心、随机、开放标签、全球性临床研究，在不可切除性HCC患者中开展，评估了乐伐替尼一线治疗的疗效和安全性，并与晚期HCC标准治疗药物—索拉非尼进行了对比。
与索拉非尼相比，乐伐替尼在主要终点OS方面表现出统计学意义的显著非劣效性：乐伐替尼治疗组中位OS为13.6个月，索拉非尼治疗组中位OS为12.3个月。同时，与索拉非尼相比，乐伐替尼在次要终点PFS（7.4个月 vs 3.7个月；p＜0.00001）、TTP（8.9个月 vs 3.7个月；p＜0.0001）、ORR（24% vs9%，p＜0.00001）均表现出高度的统计学显著和临床意义的改善。
中国人群的亚组分析发现，乐伐替尼对比索拉非尼中位OS延长，15.0月vs10.2月；中位PFS优势更为显著，9.2月vs3.6月。
大会更新了REFLECT研究的事后分析，分别接受乐伐替尼与索拉非尼治疗的患者，经后续抗癌药物治疗，两组的ORR分别为27.6%和8.7%，中位OS分别为21月和17月。
乐伐替尼一线治疗晚期HCC的后续OS获益也优于索拉非尼。
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亚砷酸：交叉试验对比索拉非尼，OS不逊色
亚砷酸（三氧化二砷）成功用于早幼粒白血病的治疗。对于肝癌等实体瘤的治疗也在研究之中，肝癌细胞系的体外研究提示其机制为诱导肿瘤细胞凋亡，而凋亡的机制可能为胱冬肽酶的激活。
在今年的CSCO指南上，亚砷酸作为Ⅱ级专家推荐，用于一线治疗肝细胞癌（2B类证据）
大会上介绍了一项由秦叔逵等教授发起的亚砷酸治疗HCC的试验，对比亚太研究的索拉非尼疗效，发现中位OS一样为6.5月，DCR为76.5%和35.0%。当然这只是2个试验之间的比较，并不是头对头的研究比较。
二线治疗
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瑞戈非尼：索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗，OS达26个月
下图为瑞戈非尼的作用机制，比索拉非尼有更高的生物学活性。
RESORCE研究是一项世界范围内多中心、随机、对照临床研究，纳入了病灶无法切除且在随后使用索拉非尼治疗期间出现病情进展的肝癌患者573 例，其中在我国纳入156 例。这些患者以 2:1 的比例被随机分组，试验组的患者服用瑞戈非尼 160 mg qd 联合最佳支持治疗（BSC），治疗周期为 28 天。
研究结果显示，试验组的中位总生存期为 10.6 个月，而对照组为 7.8 个月；和对照组相比，试验组的 OS 的风险比（HR）为 0.62，死亡风险下降了 38%。就次要终点而言，试验组与对照组的中位无进展生存期分别为 3.1 个月和 1.5 个月，距进展所需的中位时间分别为 3.2 个月和 1.5 个月
对于索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗的患者人群，发现，患者的OS达到26个月。
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卡博替尼：获批用于索拉非尼经治的肝癌
卡博替尼一种小分子的C-MET抑制剂，能够有效地抑制包括MET、AXL、VEGFR1、2、3等受体靶点。这些通路导致了肝癌进展以及晚期肝癌标准治疗药物索拉非尼耐药。
卡博替尼在治疗晚期肝细胞癌的关键性III期临床研究CELESTIAL中，实现了总生存期和无进展生存期的显著延长。这项随机、双盲的3期试验评估了卡博替尼与安慰剂对于经治的晚期肝细胞癌患者的疗效，按照2：1的比例随机分配至卡博替尼组（60 mg，每日一次）或安慰剂组。这些患者曾接受过索拉非尼治疗，并在至少一次肝细胞癌全身治疗后出现病情进展。
卡博替尼组的中位OS为10.2个月对比安慰剂组的8.0个月，卡博替尼的中位PFS为5.2个月对比安慰剂组的1.9个月，卡博替尼降低了56%的疾病进展或者死亡的概率。
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雷莫芦单抗：AFP≥400ng / mL的患者显著获益
雷莫芦单抗是一种VEGF抑制剂，它在胃癌中使用最为广泛，该药物还在肝癌中进行了研究。在REACH试验中，先前接受过治疗的患者随机接受雷莫芦单抗或安慰剂治疗。尽管整个人群没有总生存期益处，但亚组分析显示甲胎蛋白（AFP）大于400的患者能受益。
因此，REACH-2试验是针对AFP大于400的肝癌患者设计的，即列为入选标准。
结果显示，雷莫芦单抗对比安慰剂，DCR提升，59.9%vs38.9%；中位OS和中位PFS延长，8.5月vs7.3月，2.8月vs1.6月。
将REACH-2（292例）和REACH（250例）中基线AFP≥400 ng/mL的患者进行了汇总分析。结果显示，雷莫芦单抗可明显改善患者中位OS（8.1月 vs 5.0月P=0.0002）。
谁能用这类药物治疗呢？首先得是先前治疗耐药的患者，且AFP高于400，那么使用它似乎是一个合理的选择。但是，对于患有高血压或心血管疾病的患者，我们必须要小心。
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纳武单抗：获批二线，一线前景良好
肝癌作为免疫源性的器官，早期就被认为对免疫治疗PD1单抗会有比较好的疗效，最终各种临床试验也证实。百时美的opdivo（nivolumab）通过checkmate040研究获批了肝癌的二线治疗地位，即用在索拉菲尼治疗耐药后，疗效显著。试验同时探索了其在一线的治疗疗效。
结果汇总表述：Nivo一线治疗ORR:23%、Nivo二线治疗ORR为16%-19%；一线OS为28.6月、二线OS为15.6月和15月。不愧王牌药物，有效率和OS都达到新的高度。二线已用，一线应用前景可期。
亚组分析，发现包括中国人在内的亚洲患者占全部病例近50%，疗效与全球患者无显著差异。亚洲索拉非尼经治患者的中位生存期为14.9月，所有索拉非尼经治患者的中位生存期为15.6月。
在亚洲人群中，按照病因再次细分，HBV+患者47例，HCV+患者14例，无HBV/HCV感染患者24例，总体患者85例。
亚洲人群不同病因的中位OS是相似的，HBV+患者的中位OS为14.8月，HCV+患者的中位OS为14.8月，无HBV/HCV感染患者的中位OS为16.9月。
Child Pugh A级患者的ORR为20.2%，Child Pugh B级患者的ORR也有12.2%。Child Pugh B级患者的中位OS达到7.6个月。
目前正在开展纳武单抗对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的Ⅲ期临床试验（CheckMate 459）。
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帕博利珠单抗：二线治疗HCC的keynote-240试验失败
KEYNOTE-224研究是一项非随机，开放标签的2期临床研究，募集了来自10个国家47个医疗中心和医院的104名索拉非尼经治后的进展期肝细胞癌患者，研究了帕博利珠单抗在这些患者的效果及安全性。
试验结果显示，有效率为16.3%，疾病控制率为61.5%，中位PFS为4.8月，中位OS尚未达到。
基于这些研究数据，美国FDA接受了默沙东公司为帕博利珠单抗递交的补充生物制剂许可申请 (sBLA) 并且授予其优先审评资格。
默沙东近日宣布，一项关键性III期研究：KEYNOTE-240对帕博利珠单抗配合最佳支持治疗，与安慰剂配合最佳支持治疗进行了比较研究，以治疗早期接受系统治疗的晚期HCC患者。虽然该研究显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗组在OS和PFS方面有所改善，但其结果并不具有统计学意义。
基于Keynote-224和240的结果，默沙东现在寄希望于正在进行的Ⅲ期Keynote-394试验帕博利珠单抗+BSC vs BSC 用于二线治疗亚洲接受过系统治疗的HCC患者。
基础肝病的治疗
总结
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