深耕理论！2019ESMO专家辩谈放疗与化免结合的可行性，“I”药为例，开启非转移肺癌的提效之路！
2019 ESMO大会上报道了III期（局部晚期）肺癌患者放化疗后序贯I药成功获益的案例，在专家讨论环节，有位国外专家对III期不可切除的NSCLC进行了深刻剖析，将免疫联合放化疗的机制，使用时机，是否增加副反应等热点问题再次拿上台面，给大家一个专业的解答。说不多说，一睹为快吧！
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同步放化疗 vs 序贯放化疗，孰优孰劣？
在早期的研究中，联合放化疗对比单纯放疗能给局部晚期患者带来更长的生存获益，虽然没有降低远处复发风险，但能显著控制局部复发，从而提高患者的生存获益。因此，在放疗过程中，化疗的介入时机应该在哪呢，是同步还是序贯？
2010年JCO发表的一项Meta分析包含了6项“比较同步放化疗与序贯放化疗治疗LA-NSCLC”的随机研究，共1205例患者，中位随访时间6年，同步放化疗较序贯放化疗总生存OS明显获益（HR=0.84，95%CI 0.74-0.95，P=0.004），3年绝对生存率提高5.7%，5年绝对生存率提高4.5%，局部复发风险降低23%，但毒性反应也随着明显增加，但患者可以耐受并完成治疗。
整体来看，针对不可切除的III期NSCLC患者行同步放化疗，中位OS为24-30个月，5年OS%为30%。
02
放疗联合化疗或者免疫药物的机理
针对不可切除的III期NSCLC患者，放疗后仍会发生10%的区域转移，20%的局部转移以及40-50%的远端转移。所以同步放化疗改善LA-NSCLC患者的总生存，主要是控制了肿瘤的局部复发，但没有减少远处复发的风险。所以在同步放化疗的基础上需要联合系统治疗的药物，化疗药物或者免疫药物等。
药物联合放疗的五个原因，如下：
1.空间合作
放疗针对局部病灶，而化疗针对远处病灶，所以放化疗将局部病灶和远端病灶都得以控制。
免疫联合放疗，放疗是针对局部病灶，而免疫是针对远端病灶，所以放疗联合免疫，可以将局部以及远端病灶都得以控制。
2.细胞毒性增强
3.生物合作
4.时间调制
5.保护正常组织
PACIFIC研究：III期NSCLC放化疗后免疫进行巩固治疗
2017年PACIFIC研究的发布，III期肺癌的治疗模式也迎来了新的变革。该研究针对不可切除、接受同步放化疗后未进展的III期NSCLC患者，今年ASCO会议上公布——患者3年生存率已经达到57%！
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放疗联合免疫并未增加严重的副反应
同步免疫联合放疗在临床前的模型研究中也是非常有吸引力的，放疗既可通过对照射野内肿瘤细胞的杀伤来提高肿瘤的局部控制率，同时杀死肿瘤细胞时会释放肿瘤相关抗原，增加MHC-1表达和PD-L1的表达，激活肿瘤特异性T细胞，启动肿瘤的免疫应答。但是放疗联合免疫是否安全呢？II期的ETOP NICOLAS 试验，发现同步放化疗联合O药（opdivo，欧狄沃），并未增加肺炎发生率。
于2018年ASCO报道过，同步放疗同时联合nivolumad的II期临床研究，Nivolumad在第一周期化疗之后，第二周期的放化疗、及nivolumab同时进行，360mg，每3周一次共4次，此后按照每4周一次，每次480mg，持续1年。
近期在Lung Cancer杂志上发布了II期ETOP NICOLAS研究结果，结果并无预料之外的不良反应出现，三方案联合所导致的肺炎发生率也未增加。
针对国内的专家也展开讨论，关于“免疫联合放疗的患者毒性风险”的话题，深入解读他们的观察和思考。
PACIFIC研究中，durvalumab 组和安慰剂组分别有30.5%和26.1%的患者发生 3 级或 4 级任何原因的不良事件，放射性免疫性肺炎的总体发生率增加了10%（33.9% vs. 24.8%），主要体现在1～2度的放射性肺损伤，甲状腺功能减退的总体发生率增加了10%（11.6% vs. 1.7%），主要体现在1～2度的放射性肺损伤。
Durvalumab联合RT，来自304例NSCLC队列 (Study 1108，NCT01693562)，交互产生的3/4级毒性仅0.8%（29.9%-3%vs 26.1），交互作用可能与6.5%任何级别肺炎（33.9%-2.6%vs 24.8%）发生相关，但交互产生的3/4级肺炎仅0.5%（3.4%-0.3% vs 2.6%），因此放疗联合Durvalumab并不增加3/4级肺炎发生。
除此之外，DETERRED研究评估了局部晚期NSCLC患者在同步放化疗基础上联合T药（atezolizumab）的疗效， part1的中位PFS为20.1个月，part2还未达到，Part1的中位OS为20.1个月，part2未达到。
DETERRED研究中对毒副反应分析发现，两者联合也并未呈现爆发式的增长，所以总体免疫联合放疗的毒副反应是可耐受的范围。
总而言之，免疫联合放疗的毒性反应会有所增加，但未发现明显的严重的毒副反应，不同人种之间的毒副反应差别只是略有差别。
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免疫联手放化开启I-III期肺癌肺癌的提效之路
“I”药的成功为非转移性肺癌的治疗增效贡献了很重要的思路，以此也全面激发了免疫药物同放化联合的提效组合之路。
PACIFIC2研究：不可切除III期NSCLC患者在同步放化疗时加上“I”药，并在疗程结束后继续使用“I”药巩固治疗。为3期试验。
PACIFIC 5研究：不可手术的III期NSCLC患者在序贯放化疗或同步后使用“I”药巩固治疗。
PACIFIC4研究：早期（I/II）不可手术切除NSCLC患者在完成立体定向放疗后（SBRT）用“I”药巩固治疗两年。
LUN 14-179研究：局晚期NSCLC患者在完成放化疗（卡铂/紫杉醇、顺铂/依托泊苷、或顺铂/培美曲塞+59-66.6 Gy XRT）4-8周后，疾病未进展的患者接受Pembrolizumab治疗（200 mg IV q3wk）最长达一年。
结果显示，同步放化疗之后Pembrolizumab巩固治疗提高患者TMDD和PFS，中位OS未达到，12、18和24个月OS率分别为81.3%、65.3%和61.5%，进一步验证PACIFIC研究结果。
除了K药及I药，T药（Atezolizumab）的ALLIANCE研究和O药（nivolumab）的BTCRC-LUN16-081研究（NCT03285321）也开展了巩固治疗试验。
最后一张图，借2019 ESMO大会，阐述了免疫联合放疗的6个原因。