汇总篇！2019各大肿瘤脑转靶向最新进展
脑转，是肿瘤患者的梦魇。一旦出现，大幅度缩短生存期及生活质量，研究示中位生存期只有3.4个月，预后极差。对于脑转的治疗，入脑能力差的传统化疗正被淘汰。肿瘤新药涌现不断，小编今天汇总各种靶向药及PD1治疗脑转移的临床数据，部分展示真实案例进展，引领大家观摩几大癌种的脑转移治疗现状，作为用药抉择参考。
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免疫抑制剂治疗脑转，疗效可观且持久
以(CLTA4和PD1/PDL1)为靶点的免疫治疗目前已经改变了几种肿瘤的临床治疗模式，如黑色素瘤、肺癌等。在最近的一项2期临床研究中，采用ipilimumab+nivolumab联合治疗无症状初治脑转移黑色素瘤患者，颅内有效率57%，其中26%的患者达到完全缓解。另外，在一项2期研究中，采用PD1单抗pembrolizumab治疗脑转移黑色素瘤及非小细胞肺癌患者，23例黑色素瘤及6例非小细胞肺癌颅内肿瘤缩小明显，达到有效，且此类患者中位OS达到17个月。在一项18例NSCLC患者的中位分析报告中报道了33%的颅内有效率。这些数据都提示了免疫治疗对颅内肿瘤的有效性。但是免疫治疗比较受限的地方是对于症状性脑转移以及放疗时可能会使用到激素，这个会抑制免疫治疗的疗效。
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EGFR-TKI诸药争锋，奥希替尼脱颖而出
1.一代TKI
厄洛替尼（Erlotinib）：穿透脑脊液的药物百分比为2-4%。临床试验中，Deng等人对4例EGFR突变脑转移患者使用厄洛替尼，各有2例分别达到PR（部分缓解）及SD（疾病稳定）。Porta等人回顾性研究17例厄洛替尼治疗EGFR+脑转患者的疗效，中位PFS为11.7个月。一项II期前瞻性研究用厄洛替尼/吉非替尼治疗EGFR+NSCLC患者，ORR为83%，中位PFS为6.6%，OS为15.9m。厄洛替尼标准剂量治疗脑转移的疗效有限，小编之前也专门写过“脉冲式”厄洛替尼治疗脑转移（包括软脑膜），这里就不重复赘述。文中总结，在大剂量厄洛替尼冲击下，颅内病灶控制达到比较客观的效果，ORR最高可达80%！具体内容可参见以下链接。
吉非替尼（Gefitinib）：血脑穿透率只有1%。韩国的一项回顾性研究中，使用吉非替尼/厄洛替尼治疗未经全脑放疗（WBRT）的无吸烟史肺腺癌患者（无论有无EGFR突变），颅内ORR可达73.9%。Zhang等人回顾性分析了43例中国EGFR+NSCLC患者，经吉非/厄洛替尼治疗的颅内ORR为57%，PFS为9.3m，两药间无差异。另一II期临床试验纳入21例中国脑转NSCLC患者，经过WBRT治疗后用吉非替尼，ORR可高达81%，PFS为10m。2013年Iuchi报道的41例肺腺癌脑转移日本患者II期试验中，吉非替尼治疗的脑病灶ORR为87.8%，13例达到CR，当中有20例使用WBRT及立体定向放疗。不过，并非所有数据都那么乐观。2004年Ceresoli报道的41例NSCLC脑转患者（其中18例用过WBRT）使用吉非替尼治疗的ORR只有10%；Chiu等人对57例NSCLC脑转患者（无视EGFR突变情况）使用吉非替尼治疗的ORR为33%，PFS为5m；与此相似，Wu等人的40例NSCLC脑转患者（无视EGFR突变情况）的ORR为32%，PFS为9m。总的来说，吉非替尼治疗脑转移的疗效仍不确切，还需大数据研究。
国产药埃克替尼（Icotinib）：脑穿透率为6.1%。吴一龙教授牵头的BRAIN研究为多中心、随机III期试验，纳入了176例亚洲EGFR突变NSCLC患者，至少含有3个脑病灶，对比埃克替尼与全脑放疗+化疗的临床疗效。经16.5个月的中位随访时间，结果显示埃克替尼的中位颅内PFS比另一组延长了一倍以上（10m vs 4.8m），且埃克替尼3级以上不良反应发生率低于放化疗组（8% vs 38%）。该试验首次证明了埃克替尼可以延长颅内PFS，但埃克替尼并未延长总生存期。
2.二代TKI
阿法替尼（Afatinib）：在LUX-Lung3试验中，阿法替尼对比顺铂+培美曲赛治疗35例EGFR+NSCLC无症状脑转患者结果显示，阿法替尼组的PFS延长了5.7m（11.1m vs 5.4m），展示了一定的优势。随后，LUX-Lung6分析中（N=46），阿法替尼组的PFS比化疗组延长了3.5m（8.2m vs 4.7m）。在LUX-Lung7的研究结果中，对于脑转移EGFR+患者，吉非替尼/阿法替尼治疗并无明显差异。在另一个实验中，100例脑转和/或软脑膜转移的患者（74%有EGFR突变）在含铂化疗及1代TKI治疗进展后，使用阿法替尼治疗的疾病进展中位时间为3.6m，结果与无脑转的对照患者相似。阿法替尼对脑转移的疗效并无优于1代TKI，由于其安全性相对较差，故在EGFR常见突变脑转患者中并不推荐使用。
达克替尼（Dacomitinib）： BR.26及ARCHER1009中，BR.26并未分析脑转效果而ARCHER1009的脑转患者只有2%，该药对脑病灶的疗效不明。
3.三代TKI
奥希替尼（Osimertinib）：AURA3试验中，纳入419例一代EGFR靶药耐药合并T790M突变患者，奥希替尼在cEFR（CNS可评估疗效集）及cFAS（CNS全分析集）两类人群的颅内ORR都明显优于化疗， ORR值较化疗提高了超过1倍！cEFR为 70% vs 31%，cFAS为64% vs 22%及34% vs 16%。PFS方面，奥希替尼组比化疗组延长了4.3个月（8.5m vs 4.2m）。在cFAS中，奥希替尼组CNS的中位PFS较延长了超过1倍（11.7m vs 5.6m）。
FLAURA试验中，对于CNS转移的患者，奥希替尼一线治疗的中位PFS明显优于1代靶向药，为15.2m vs 9.6m，奥希替尼展现强大颅内治疗作用。
BLOOM试验纳入了21例EGFR突变的软脑膜转移经治患者，使用奥希替尼160mg/天治疗。其中T790M突变共8例（2例脑脊液、6例血浆）。结果显示，经确认的软脑膜ORR为33.33%，DCR（疾病控制率）达到76.19%新高！并且2例达到脑脊液癌细胞的清除。另外，奥希替尼也改善了大部分患者软脑膜转移的临床相关症状，有效的提高生存质量。
AZD3759：该药是针对脑转移研发的口服TKI，未结合脑与血浆浓度之比高达0.65。I期BLOOM试验中的38例EGFR+NSCLC脑/软脑膜转移患者的颅内ORR达到63%，颅外ORR为50%。
Tesevatinib（KD019）：作用靶点包括EGFR、HER2等等。临床前研究证实该药有很好的血脑屏障穿透能力，脑/血浆浓度比为2.3-4.4（从服用开始1-24小时）。Berz D等人用该药治疗经EGFR-TKI治疗进展的NSCLC患者，研究中一例患者的颅内病灶在用药第23天时减小了19%，另一例患者在第41天出现57%的颅内病灶缩小。
小编之前写过EGFR靶向药的脑转疗效，详情可点链接：EGFR突变脑转移如何选择用药？各药风采齐展示
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ALK融合/重排可用药较多，二三代药都具备入脑能力
1.一代TKI
克唑替尼（crizotinib）：III期试验中，纳入经治的ALK+NSCLC患者，克唑替尼治疗的颅内控制率DCR达到了85%，相比之下化疗只有45%。另一个回顾性研究中，克唑替尼作为ALK+NSCLC患者的一线治疗，20%的患者出现新发脑转移病灶。虽然克唑替尼入脑效果相对比化疗可观，但疗效有效，对脑转移预防作用弱。
2.二代TKI
色瑞替尼（ceritinib）：在ASCEND-1研究中，纳入经治ALK+NSCLC患者，有14例具有可测量脑病灶，其中10个既往用过其他ALK靶向药治疗。颅内ORR为50%，DCR为71.43%。在ASCEND-2 II期140例经治患者的研究中，20例患者具有脑转可测量病灶，颅内ORR达到了45%。总体来说色瑞替尼入脑效果较好。
阿来替尼（alectinib）：在日本3期J-ALEX研究中，阿来替尼vs克唑替尼一线治疗ALK+晚期NSCLC患者，共有43例患者有脑转移。阿来替尼组的1年脑转移发生率比克唑替尼组更低，分别为5.9% vs 16.8%。另外ALEX研究中同样得出了类似的结果，ALK+初治患者用阿来替尼后出现脑进展的发生率为12%，明显低于克唑替尼的45%，两组一年脑转发生率分别为阿来9.4% vs 克唑41.4%。阿来替尼的中位颅内进展时间也更长。J-ALEX及ALEX试验的总体颅内有效率达到了64%，阿来替尼的颅内作用明显优于克唑替尼。
布加替尼（brigatinib）：一项研究中，共有59例经治的ALK+NSCLC患者出现脑转移，用布加替尼治疗后的颅内ORR达到了53%。
综合分析ALTA试验及另一项I/II期试验的脑转患者，大部分患者既往都接受过克唑替尼治疗，共有50例患者出现脑转。结果显示，I/II期试验的颅内ORR达到了53%，ALTA的颅内ORR为46%（布加替尼90mg组）及67%（布加替尼180mg组）。布加替尼入脑效果可观。
3.三代TKI：
劳拉替尼（lorlatinib）：作为ALK+患者的保底王牌药，劳拉替尼扮演着挽救多线耐药的重要角色，在脑转中亦如此。在B7461001的试验中，入组了215名既往接受一种或多种ALK抑制剂治疗但病情进展的ALK阳性NSCLC患者。57%的患者已经接受过不只一种ALK TKI的治疗。在这项试验中，69%的患者有过大脑转移瘤历史，颅内缓解率达到60%！即使多种药物无效，劳拉还能有超过一半的ORR！
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ROS1突变多种靶药都现入脑能力
1.克唑替尼（crizotinib）
一项吴一龙教授团队的II期试验中，纳入经治的ROS1突变晚期NSCLC东亚患者，接受克唑替尼250mg，bid。结果显示，有脑转患者的ORR为73.9%，与无脑转相似（71.2%），且与既往化疗线数无关。不过，脑转移患者的中位PFS更短，只有10.2个月，无脑转可以达到18.8个月，提示CNS转移为ROS1突变NSCLC患者的不良预后因素。试验中无单独的颅内ORR及新发脑转率的分析，尚不能认可克唑替尼的入脑能力。
2.Entrectinib
该药为ALK/ROS1/泛NTRK抑制剂。在2018年的STARTRK-1/2研究更新中，共有23例脑转移的患者纳入研究，这些患者的ORR为73.9%，与基线无脑转患者的ORR相似（80%）。脑转移患者的中位缓解持续时间（DoR）为12.6个月，明显比无脑转移的DoR短（24.6个月）。PFS方面，有脑转患者为13.6个月，无脑转为26.3个月。
深入分析，确定的颅内ORR为55%，颅内DoR达到了12.9个月，试验初步证明了entrectinib的入脑能力。尽管如此，有脑转患者的PFS及DoR较无脑转更短，预后仍然要更差。
3.色瑞替尼（ceritinib）
一项II期临床试验中，共纳入32例ROS1突变晚期NSCLC患者，有8例基线就有脑转移。颅内ORR达到了25%，DCR疾病控制率达到了63%，其中1例在服用色瑞替尼8周后达到了完全缓解CR，用药2个月前做过脑部放疗。
4.卡博替尼（cabozantinib）
作为多靶点抑制剂，ROS1也是卡博替尼的作用靶点之一。虽然无相应临床试验结果，但却有不少的案例。一例ROS1突变的晚期NSCLC患者，使用克唑替尼治疗后18个月后出现脑部进展，配合全脑放疗控制颅内病灶。随后患者出现多发转移，基因检查发现D2033N突变，换用卡博替尼治疗，疗效明显。虽然卡博替尼成功控制颅内病灶，但也不排除全脑放疗的效果，无法断定卡博替尼入脑作用。
另外还有两例ROS1突变晚期NSCLC患者，其中1例在克唑替尼治疗进展后换用卡博替尼50mg，脑病灶减小，疾病稳定维持了13.8个月。另一例患者在色瑞替尼进展后使用培美+贝伐联合放疗，脑病灶增大，改用卡博替尼，脑病灶病灶缩小。两个案例展示图如下。
5.布加替尼（brigatinib）
虽然布加替尼对ALK阳性脑转移患者有一定的颅内控制力，但在ROS1突变的数据较少。目前正展开相关临床试验（NCT03420742），疗效待定。
6.恩沙替尼（ensartinib）
作为国产首个即将上市的ALK抑制剂，恩沙替尼对ROS1也有作用，但尚无相关临床数据报道。
7.劳拉替尼（lorlatinib）
一项研究纳入未使用过克唑替尼或克唑经治的ROS1突变NSCLC患者，使用劳拉替尼。在克唑经治的19例脑转移患者中，颅内确定的ORR达到了53%，中位DoR还未达到。在未经克唑治疗的6例脑转患者中，颅内ORR达到66.7%。无论是ALK或ROS1突变，劳拉替尼都展现其强大的入脑效果，无疑是脑转移患者优选。
8. Repotrectinib（TPX-0005）
靶点为ROS1/NTRK/ALK。在一项1期试验中，未经靶向治疗的ROS1突变3例脑转移NSCLC患者中，repotrectinib的颅内ORR达到了满分100%！而经靶向治疗失败的4例脑转患者中，颅内ORR为25%，在所有TKI进展的患者中，不限突变类型，颅内ORR为9.1%。该药对颅内病灶有一定疗效。
9. DS-6051b
为ROS1/泛NTRK抑制剂。在一项日本的1期试验，15例ROS1突变晚期NSCLC患者中共有5例有颅内转移。其中1例具有治疗效果，但其余4例尚未报道。
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BRAF靶药入脑控制恶黑能力强
BRAF 是人类最重要的原癌基因之一, 大约8% 的人类肿瘤发生BRAF 突变，常见突变形式为BRAFV600E 突变, 主要发生于黑色素瘤、肺癌，结肠癌和甲状腺癌中。高达50％的晚期黑色素瘤患者存在BRAF突变，使用BRAF抑制剂，但仍有20％的转移性黑色素瘤患者发生脑转移。
1.Vemurafenib
治疗不可切除的脑转的黑色素瘤患者，颅内反应率ORR为16%。
2、Dabrafenib
单药治疗BRAF突变且脑转的黑色素瘤患者，I期试验显示，10例患者中有9例患者有响应。II期研究显示，Dabrafenib单药治疗初治患者，颅内有效率为40%，治疗经治患者，ORR为30%
3、COMBI-MB试验
达拉非尼联合曲美替尼（trametinib，MEK抑制剂）治疗BRAF突变且脑转的恶性患者，该试验分为四个队列：
（A）BRAF V600E阳性，无颅内转移灶相关症状，既往未接受过颅内转移灶局部治疗，
（B）BRAF V600E阳性，无颅内转移灶相关症状，既往接受过颅內转移灶局部治疗
（C）BRAF V600D/K/R阳性，无颅内转移灶无相关症状，有或无颅内转移灶局部治疗史，
（D）BRAF V600D/E/K/R阳性，伴颅内转移灶相关症状，有或无颅內转移灶局部治疗史， ORR分别为58%，56%，44%，59%。
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多种HER2靶药控制脑转数据不错
乳腺癌（20%）和消化道恶性肿瘤(食管腺癌和胃食管癌,30%)易发现HER2过表达，HER2阳性是一个已知公认的脑转移危险因素。抗HER2的药物主要有两大类，一类是单抗类药物：主要包括曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕妥珠单抗、ADC类药物T-DM1；另一类是小分子药物：包括吡咯替尼、拉帕替尼、来那替尼。这些药物明显改善预后，延长生存期，但是同时脑转移的发生率也是提高了。
1.曲妥珠单抗
大分子的抗体药物，透过血脑屏障存在一定困难。然而脑放疗能够开放血脑屏障，从而提高化疗药物在颅内的浓度，行脑放疗后，化疗药物联合曲妥珠单抗能提高总生存率，一些回顾性研究表明曲妥珠单抗改善脑转移患者的OS。
2. Pertuzumab
Pertuzumab联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性的肿瘤，是临床上常用的治疗方案，Ⅲ期随机临床试验CLEOPATRA发现，帕妥珠单抗组延长了发生脑转移的间隔时间，帕妥珠单抗治疗的人群中为15.0个月，而对照组为11.9个月。
3.lapatinib
小分子TKI抑制剂，靶点是EGFR和HER2。 Lapatinib在治疗伴有脑转移的HER2阳性乳腺癌Ⅱ期临床试验中,39例患者既往均使用过曲妥珠单抗治疗,其中38例患者在全脑放射治疗后肿瘤进展，只有1例患者部分缓解。一项国际多中心Ⅲ期临床试验显示,lapatinib联合卡培他滨有效缓解脑转，ORR为66%。
4.Neratinib
2019年3月12日，《JCO》刊登了Neratinib联合卡培他滨治疗49例HER2阳性且脑转的乳腺癌患者，结果显示，37例未接受过拉帕替尼治疗（3A组）的中枢神经系统综合客观缓解率为49% ，12例接受过拉帕替尼治疗（3B组）的CNS ORR为 33%。
5.T-DM1
是被FDA批准的用于治疗经曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性的肿瘤患者，与拉帕替尼联合卡培他滨方案相比，T-DM1可提高脑转患者存活率。
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NTRK融合新药诞生，前景可期
1.Entrectinib
一项1b/2期试验中，共有8例NTRK融合脑转移患者，entrectinib的后线颅内ORR达到了62.5%之高。
2.Larotrectinib（拉罗替尼）
该药目前已获得FDA批准用于NTRK融合患者。在临床前试验拉罗替尼虽然未展现入脑效果，但在I期试验中却有1例晚期NSCLC患者服用拉罗替尼后颅内转移灶减小了18%，控脑能力尚需进一步探索。
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RET融合/突变靶药入脑初现疗效，研发尚需等待
1.LOXO-292
Drilon等人的1期研究显示，伴有脑转移的RET阳性NSCLC患者共有3例，经LOXO292治疗后肿瘤负荷都有明显减少，提示有一定的入脑能力。
2.BLU-667
目前仍处于临床研究阶段，大鼠实验提示有潜在的脑转治疗能力。
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VEGF单抗治疗乳腺癌脑转，ORR为45%
血管生成和新血管形成在脑转移发展中起关键作用，因此抗血管生成是治疗脑转的一个很有前景的策略。研究发现贝伐单抗联合卡铂治疗脑转的乳腺癌患者，ORR为45%。
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CDK4/6抑制剂治疗脑转患者，正在招募
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4 / 6）在细胞周期中发挥重要作用，将细胞从G1期转变为S期，磷酸化肿瘤抑制蛋白如视网膜母细胞瘤蛋白，影响细胞分裂和增殖。激素受体阳性乳腺癌患者常见CDKN2A突变。Palbociclib，abemaciclib和ribociclib是三种CDK
被批准用于治疗激素的抑制剂受体阳性晚期乳腺癌。 目前，palbociclib治疗脑转的乳腺癌患者的临床试验正在招募，期待给力的结果。
参考文献：
1. Sai-Hong Ignatius Ou, Viola W. Zhu.CNS metastasis in ROS1+ NSCLC: An urgent call to action, to understand, and to overcome.Lung Cancer.2019
2. Vyshak Alva Venur, Justine V. Cohen and Priscilla K. Brastianos.Targeting Molecular Pathways inIntracranial Metastatic Disease. Front Oncol. 2019 Mar 4;9:99.