重磅！世界首例猪肾脏移植人体手术成功！目前无排斥反应
二十多年以来，科学家们一直在积极探索将猪的心脏、肾脏、肺脏等器官移植到病人体内的可能性，以缓解器官供体严重不足；一些大公司也纷纷加入异源器官移植研究领域，期望能在商业化应用方面占得先机。
但是一些关键技术问题未能得到解决，导致异源器官移植研究陷入困境，其中面临的最大挑战就是如何解决异源器官移植后人体免疫系统几乎必然会发生的超急性排异问题。
早在100多年前，就有人尝试将猪的器官直接移植到病人体内，但均以失败告终。原来人体与其它动物一样，在漫长的进化过程中，形成了一套识别和清除外来组织器官的保护机制，即免疫排斥。
一旦有外来组织器官进入，动物体就会启动免疫排斥反应，识别出外来的细胞、组织或器官，并启动清除程序，严重时，几分钟或数小时内就会让外来组织器官失活坏死，即超急性排斥反应，是异源器官移植面临的最主要障碍之一。
超急性排斥反应（图片来源百度百科）
不过，伴随着基因编辑技术的发展，这一问题已经展现出了重大的突破。
基因编辑攻克超急性排异反应
近日，美国研究人员成功尝试了首例将猪肾植入人体的器官移植手术。一名脑死亡的肾病患者在纽约大学朗格尼医学中心（NYU Langone Health）被植入猪肾后，其人体免疫系统三天内未出现所谓的超急性排异反应，该例手术也为将来潜在的人体动物器官移植带来希望，有望解决目前的供体短缺问题。
图片来源：第一财经
据路透社19日报道，纽约大学兰贡医疗中心（NYU Langone Health）上月实施了手术。患者已经脑死亡，出现肾功能不全迹象。征得患者家属同意后，医生把一个猪肾连接到患者的一对大血管上，猪肾留在患者体外，用于观察手术效果。
主刀医生罗伯特·蒙哥马利（Robert Montgomery）说，由于移植猪肾经过基因改造，手术没有立即引起排异反应。与患者血管相连后，猪肾正常发挥过滤废物、产生尿液的作用，排尿水平与移植人类肾脏相当。患者手术前肌酐水平异常，在移植后恢复正常。肌酐水平是衡量肾功能是否健全的指标之一。
他说，猪细胞中一种名为alpha-gal的糖分子会引起人体排异反应，而这次手术的“肾源”是一头经基因改造、去除这种糖分子的猪，因此患者没有出现排异反应。移植手术后3天，患者生命支持设备按预定日期去除。
手术获得了患者家属的同意，并在获得家属同意前征询了伦理和法律人士的意见。而开发这种被称为“GalSafe”去半乳糖基因编辑猪的公司United Therapeutics，已于去年12月获得美国FDA的批准，用于开发潜在的人体疗法。
蒙哥马利医生表示，首例猪肾移植人体手术的成功将为肾功能衰竭晚期患者人体试验铺平道路，最快有望于未来1-2年开展人体试验。这些动物器官可以为正在等待人体器官供体的重症患者提供短期的生命过渡支持。
他还表示，由于最新的试验仅观察了肾脏在人体内留存三天的情况，因此未来更大规模的人体试验中可能会发现新的问题，并对技术提出新的挑战。
不过FDA称，从动物身上开发的医疗产品要用于人体，还需要获得FDA专门的批准。其他潜在的疗法还包括心血管类疾病以及植皮疗法等。
异源器官移植那些你不得不知道的事儿
自上世纪50年代人类首次成功实施器官移植手术以来，对于那些遭遇致命性器官病变的患者来说，器官移植已经成为他们重获新生的唯一希望。
但是异源器官移植又面临着暂时无法攻破的壁垒，于是有科学家脑洞大开，想出一些巧妙的方法，想改掉人类这种顽固排他的“坏毛病”。
一、伪装成“自己人”
当然要骗过灵长类动物的免疫系统并不是一件容易的事情，首先要将猪细胞表面特有的抗原成分去除，科学家研究发现，除了人类和其它灵长类动物之外，绝大多数哺乳动物的细胞表面都存在一种由α-1,3-半乳糖苷转移酶催化产生的抗原表位，灵长类动物体内天然存在的抗体能特异识别这种抗原表位，是引起超急性免疫排斥反应的主要原因，如果能将调控该酶表达的基因去掉，猪器官表面则不会形成特异抗原表位；
其次，通过转基因技术，让猪的器官上皮细胞表达一些人的补体调节蛋白，将猪的器官人源化，人和其他灵长类动物则会误认为是同类的器官，也可以避免或减轻超急性排斥反应。
2000年，英国研究人员将人CD55转基因猪的肾脏移植到食蟹猴体内，移植物存活时间最长可达到139天；2005年，美国科学家将携带人CD46基因的转基因猪的心脏移植到狒狒体内，结果移植物的最长存活时间可以达到109天。
这些研究表明，携带人源补体调节蛋白基因的转基因猪器官可以有效克服超急性排斥反应，也具有移植到人体的潜力。
2016年4月，美国国立卫生研究院心胸外科研究项目团队在《自然-通讯》上公布了令人振奋的研究成果：
该团队早在3年前就培育出一种携带人膜辅蛋白基因和人血栓调节蛋白基因，同时α-1,3-半乳糖苷转移酶基因敲除的基因工程猪，研究人员取出上述基因工程猪的心脏，移植到五只狒狒体内，借助抗CD40单克隆抗体、CD20单克隆抗体，以及一些抗排斥药物，猪的心脏在五只狒狒体内平均存活298天，最长移植存活时间达945天，创造了最长的异源器官存活记录。
猪组织和器官异种移植进展 图片来源科学网
二、让猪的器官更安全
除了异源移植存活时间不够理想之外，基因工程猪的器官一直没有被允许用于人的临床试验，另一项重要的原因就是猪基因组含有大量内源性逆转录病毒基因。
早在2015年10月，美国《科学》杂志发表了一篇中美科学家合作完成的重要论文，该论文一发表，很多顶级科学家纷纷表示这项研究有望重新开启异源器官移植研究的黄金时代。
原来，来自中国的杨璐菡博士作为一个哈佛大学团队的主要研究人员，根据猪的内源性逆转录病毒基因序列，设计了一种特殊的CRISPR-Cas9“基因剪刀”，成功将猪肾上皮细胞基因组中全部62个的内源逆转录病毒基因剪切失活，随后研究人员将基因编辑后的猪细胞和人细胞在一起培养，发现猪病毒的侵染率只是未经基因编辑猪细胞的千分之一。
等待移植到狒狒体内的猪肺脏 图片来源网络
这也是国际上首次在全基因组实现内源性逆转录病毒基因的编辑剪切，使基因工程猪的异种移植研究前进了一大步。
如何看待器官移植？
上海市器官移植重点实验室主任、上海医学会器官移植分会主任委员朱同玉认为，对脑死亡患者去做这样的器官移植试验在伦理方面的争议较小，但是未来是否能够将试验扩大到正常患者群体，仍然需要获得更多关于试验的科学数据。
“如果数据证明在人体的应用是安全的，那么就能向未来人体试验迈出更大的一步。”朱同玉对第一财经记者表示。
他援引数据称，中国目前尿毒症患者超过一百万人。最新数据显示，中国登记的血透患者就有70万人，对于肾脏供体需求巨大。朱同玉表示，尽管我国在临床器官移植领域发展迅速，但在基础研究方面，与美国相比还有一定差距。“所以我一直呼吁应该与国际接轨，加强器官移植基础技术的投入和探索。”朱同玉说道。
朱同玉表示，借助目前快速进步的基因编辑技术，在改造器官方面的技术已经比过去要更加成熟。此外，干细胞培养组织器官再生也是一种途径，未来心脏、肝脏等器官都可以采取这种方式。