哪些癌症患者更易出现脑膜转移？哪种治疗更有效？
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其5年生存率低于20%。然而，随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)治疗的引入，肺癌死亡率与细胞毒性化疗相比显著改善。
脑膜转移(LMC)是一种严重的晚期肺癌并发症，EGFR TKI治疗会使肺癌患者的生存期延长，但这也导致了脑膜转移发病率的相应增加。
在所有非小细胞肺癌患者中，仅有3%-5%会发生脑膜转移；而在EGFR突变阳性群体中，这一比例却高达20%。也就是说，拥有EGFR突变的患者，与野生型患者相比，既有了许多靶向药可以吃，又承担了一份较高的脑膜转移风险。
治疗脑膜转移的主要挑战是化疗药物通过血脑屏障的穿透性差。因此，脑膜转移患者的中位生存期仍然很低，只有3~6个月。迄今为止，由于脑膜转移的罕见性和异质性，还没有建立脑膜转移的标准治疗方案，也没有对肺癌脑膜转移患者的治疗结果进行评估。
2020年1月，《Thoracic Cancer》杂志公布了一项研究的最新结果，该研究旨在以EGFR突变的肺腺癌患者为研究对象，探讨脑膜转移发生的危险因素，并比较不同治疗方式的临床疗效。
试验入组对象均为EGFR阳性非小细胞肺癌患者，入组患者的突变类型有EGFR 18、19、20或21外显子突变，转移部位为脑、骨、肝、肺、胸膜和/或肾上腺。
患者接受的治疗包括EGFR TKI、细胞毒性化疗、鞘内化疗和最佳支持治疗。研究人员进一步将接受EGFR TKI的患者细分为使用第一代(吉非替尼、厄洛替尼)和第三代(奥西替尼)EGFR TKI的患者，鞘内化疗与其他抗癌治疗联合或独立进行。
试验主要观察终点为接受每种治疗患者的总生存期（OS），次要观察终点为鞘内化疗的神经学结果。
神经学结果测量包括两类：症状改善和细胞学转化。神经学症状包括头痛、马尾综合征（马尾综合征表现包括单侧肢体轻偏瘫、下腰部疼痛、感觉异常、步态不稳）、头晕、癫痫、精神状态改变和记忆障碍。
研究共入组1189例EGFR突变的肺腺癌患者，117例经细胞学证实为脑膜转移；中位年龄为56岁；男性占37.1%，女性占62.9%。所有患者中，46.1%初诊即有远处转移疾病，最常见的转移部位是大脑(34.5%)，75.2%的脑膜转移患者同时发生脑实质转移。
从肺癌初诊到出现脑膜转移的中位时间为13.5个月。
在单因素回归分析中，容易发生脑膜转的患者特征有：年轻，低龄患者相比高龄更容易出现脑膜转移；初诊时即有远端转移，确诊肺癌时已经发现有转移灶（脑、肺、肝、骨、肾上腺）的患者更容易发生脑膜转移。
进一步进行多因素回归分析表明，年轻、初诊时即有转移性疾病、脑或肺转移仍然是与脑膜转移相关的危险因素。
图注：肺癌脑膜转移患者的风险因素分析
那么对于脑膜转移的患者来说哪种治疗究竟最有效呢？在亚组分析中，三组患者（EGFR TKI治疗组 VS 细胞毒性化疗治疗组 VS 最佳支持治疗组）的中位OS为7.1个月 VS 3.1个月 VS 1.2个月。
图注：接受治疗的脑膜转移患者总生存期数据
三代EGFR TKI治疗组患者的生存期明显长于其他治疗组。
患者接受鞘内化疗周期中位数为8，虽然鞘内化疗没有改善患者的总生存期，但是鞘内化疗与神经症状改善及脑脊液转阴有关。
综上所述，在EGFR突变的肺腺癌患者中，年轻、初诊时即有转移性疾病、脑转移或肺内转移与脑膜转移相关，如果EGFR阳性的四期肺癌患者具有年轻、脑转移、肺内转移等危险因素，一定要警惕脑膜转移的发生，以便及早接受治疗。
相较于细胞毒性化疗，用EGFR TKI（尤其是三代EGFR TKI）治疗的患者有更好的生存结局。此外，鞘内化疗与改善神经系统预后(包括症状和体征)和脑脊液转阴显著相关。
参考资料：
https://onlinelibrary.wiley.com
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