肠道菌群助力中医药焕发新的生机

中医药是我们老祖宗留下的珍贵遗产之一，承载着中国博大精深的文化。中医药在中国悠久的传统文化中不断发展和传承，它在临床中发展了数千年，积累了丰富的临床经验，形成了一个有独特经验和特定理论的领域。近几年来，国家也高度重视发展中医，甚至把中医上升到关乎民族复兴、国家盛衰的空前高度。

随着中医的现代化和系统生物学的发展，我们对中医的认识有了很大的提高，中医已经逐步从经验为基础的方法转变为循证医学的体系。近些年来，随着肠道菌群研究的火热，中医药和肠道菌群之间的相互作用也受到越来越多的关注，相关研究也呈爆炸式增长。某些中医药和肠道菌群之间的相互作用，也变得越来越清晰。那么，中医药对肠道菌群有什么影响？它们之间的相互作用如何影响我们的健康呢？

肠道菌群

微生物组是一个与人类健康、生物能源、农业和环境相关的新研究领域。最近，它已成为人类生理和疾病的一个关键因素。人类可以看作是一个超级生物体，包括数以万亿计的微生物，它们与人类宿主共生共存，其中大部分微生物存在于我们的肠道中。肠道微生物通过与宿主的相互作用影响着人类生物学的几乎所有方面。

人类肠道菌群是一个复杂的微生态系统，包含约1000多个微生物物种，10^14个微生物，其中厚壁菌门、拟杆菌门和放线菌门细菌占90%以上。此外，宿主的遗传因素、饮食习惯和各种环境因素导致了人体肠道菌群的多样性和特异性，而人体肠道菌群反过来又在宿主的代谢、能量摄入和免疫调节等生理功能方面发挥重要作用。

正常情况下，肠道菌群处于平衡状态。环境、药物等破坏肠道菌群结构的因素会导致肠道菌群失调，进而影响人体健康。最近的研究已经积累了大量的证据，证明肠道微生物在许多慢性疾病中起着关键作用。

例如，炎症性肠病是一种慢性肠道疾病，临床症状主要为腹痛、腹泻，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。克罗恩病患者粪便中的厚壁菌门多样性明显降低，值得一提的是，克罗恩病患者中柔嫩梭菌的丰度明显低于健康组。

便秘也是一个常见的健康问题，也是许多疾病的诱发因素。青春双歧杆菌在缓解便秘方面表现出菌株特异性的作用。

肥胖是一个全球性的问题，全世界有近12%的人肥胖。肥胖小鼠的拟杆菌门细菌数量比瘦鼠少50%，相应的厚壁菌门细菌数量更多。此外，在肥胖者中也观察到了了类似的结果。饮食干预可能调节肠道菌群，有助于体重减轻，增强肠道屏障完整性，减少循环中的抗原负荷，最终改善炎症和代谢表型。

2型糖尿病是一种受遗传和环境因素影响的复杂疾病，已成为全球范围内的一个重大公共卫生问题。2型糖尿病患者的肠道菌群存在明显失调，表现为某些产丁酸菌的丰度下降，而病原菌的数量增加。二甲双胍是一种广泛使用的治疗2型糖尿病的药物，研究发现二甲双胍似乎也通过调节肠道菌群来发挥作用。

随着时间的推移，人体肠道菌群的结构是动态的，细菌的组成及其表达的基因会随着环境的变化而变化。肠道菌群组成及功能的改变必然会调节宿主的基因表达和宿主免疫，这可能导致疾病的发生，特别是慢性疾病。

近年来，随着各种人类微生物组项目的启动，肠道微生物已成为慢性疾病研究的热点，肠道菌群研究稳步增长，也推动了现代医学最重要的范式转变。

中医药

中医药系统很复杂，包含天然植物、动物和矿物质成分。中医根据病人的症状，使用中草药来治疗疾病，恢复身体机能的平衡。与化学制剂和生物制剂相比，许多中草药不仅含有生物活性成分，还含有蛋白质和多糖等多种营养成分。

例如，甘草作为一种养生和治疗药物，已被广泛使用了2000多年，它是中药制剂中使用最广泛的成分之一，具有广泛的药理作用。甘草含有多种生物活性成分，包括甘草酸、甘草次酸、甘草酚、香豆素和生物碱。许多研究也表明甘草具有多种药理作用，包括抗肿瘤、抗病毒和抗炎作用。

大多数新药的传统发现途径是识别或设计药理学上有效的药物，特异性地刺激或抑制一组特定的靶受体。然而，在这一过程中，肠道微生物对人体的影响在很大程度上被忽略了。因此，这些单靶点的药物对慢性疾病的药理作用很有限。相比之下，中医药似乎有很大的不同，研究表明很多中医药有助于维持肠道菌群的稳态，肠道菌群也可影响中药对宿主的药理作用，使中药成为极具潜力的新药。因此，研究中医药与肠道微生物的关系具有重要意义，有助于进一步研究中医药对人体的药理作用以及肠道微生物与疾病的因果关系。

中医药与肠道菌群的相互作用

中医药与肠道菌群的相互作用主要分为三种类型：

1、中医药对肠道菌群的调节作用

中医药对肠道菌群的调节作用主要体现在治疗肠道菌群失调，恢复肠道菌群的稳态。

灵芝在中国是一种广泛应用的养生和治疗药物。灵芝的一种水提取物可以通过调节肠道菌群的组成发挥抗肥胖作用。灵芝菌丝体水提液可以逆转高脂饮食诱导的肠道菌群失调，表现为厚壁菌门比拟杆菌门的比值降低，含内毒素的变形菌门水平降低；它还可以维持肠道屏障完整性，减少代谢内毒素血症。此外，它还能降低促炎细胞因子TNF、IL-1β和IL-6的表达和分泌，提高葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。这些影响主要是由肠道菌群调节的，因为在小鼠实验中，灵芝诱导的体重减轻效果可以通过将灵芝处理的小鼠的粪便转移到高脂饮食喂养的小鼠身上而得到转移。本研究还表明，灵芝水提取物中发挥抗肥胖作用的主要是其高分子量的多糖组分。这种灵芝多糖可以通过降低盲肠中颤螺菌属细菌的相对丰度和下调结肠上皮细胞中一些癌症相关基因的表达，来抑制结直肠癌小鼠的结肠扩张和降低其死亡率。

中药葛根芩连汤可以通过调节肠道菌群有效缓解2型糖尿病。与低剂量葛根芩连汤和安慰剂相比，接受高剂量和中剂量葛根芩连汤的患者的空腹血糖和糖化血红蛋白显著降低。普氏栖粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）是葛根芩连汤显著富集的一个细菌物种，这一细菌水平与糖化血红蛋白和空腹血糖呈负相关。此外，葛根芩连汤还能增加其它一些有益细菌的数量。

另一种中药滇黄精长期以来在我国被用于治疗糖尿病及相关疾病。植物化学研究表明，滇黄精的主要活性化学成分为总皂苷（TSPK）和总多糖（PSPK）。口服TSPK和PSPK后可以防止空腹血糖升高，TSPK可增加空腹胰岛素的含量。由于TSPK和PSPK可以通过增加厚壁菌门的丰度，降低拟杆菌门和变形菌门的丰度来改善肠道微生态，因此TSPK和PSPK可能通过调节肠道菌群来预防2型糖尿病。

黄芩汤广泛用于缓解炎症性肠病等胃肠道疾病。黄芩汤能够显著抑制由葡聚糖硫酸钠（DSS）引起的体重减轻、组织损伤、结肠缩短和炎症性细胞因子的变化。黄芩汤可以增加乳球菌的相对丰度，而降低脱硫弧菌和螺旋杆菌的水平，说明黄芩汤可以通过调节肠道菌群来改善DSS诱导的炎症。

以人参为原料制作的独参汤中的人参皂苷和多糖具有对急性冷应激和过度疲劳的药理作用。研究表明，多糖可以改善肠道对特定人参皂苷的代谢和吸收；此外，多糖能够恢复紊乱的肠道菌群，尤其能够促进乳杆菌和拟杆菌两种重要的有益细菌的生长。

甘草常被用于治疗咽喉痛和胃肠道疾病。小鼠补充不同剂量的甘草提取物后，拟杆菌门的比例显著下降，而厚壁菌门的比例增加并占据主导地位。据报道，拟杆菌在人类中与IgA有关，可能导致结肠炎，而且更多的厚壁菌导致更有效地吸收食物热量。因此，甘草提取物具有促进肠道吸收、抗炎症和治疗腹痛的作用。甘草酸二铵是甘草提取物的主要成分，它可以通过降低厚壁菌门比拟杆菌门的比值以及脱硫弧菌等产内毒素的细菌，增加乳杆菌等有益细菌的丰富，来预防非酒精性脂肪肝。甘草酸二铵还能增加产短链脂肪酸的细菌水平，促进短链脂肪酸的产生，恢复肠道屏障功能。

2、中医药通过抑制病原体来防止感染

近年来，随着合成抗生素和半合成抗生素的广泛应用，临床上的细菌耐药性问题日益严重。病原菌感染是影响疾病发生和严重程度的重要因素。中医药的抗菌活性也成为越来越多研究者关注的焦点。

越来越多的研究调查了某些中药的抗菌活性，包括地棉草、厚朴、苦豆子、鱼腥草、黄檗、马齿苋、苦参、金银花、蒲公英、姜黄、黄连、人参等，它们可以抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、幽门螺旋杆菌、链球菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌、念珠菌等致病菌的生长。

3、肠道菌群对中医药的代谢作用

肠道菌群参与维持每个人的健康状态，这无疑会影响药物治疗的效果，包括中医药治疗。中医药中的许多化学成分可以被肠道菌群转化和代谢，使其更容易被人体吸收。换句话说，肠道就像是中药的加工厂，肠道菌群对不同化学成分的影响不同。

• 类黄酮的生物转化

类黄酮是植物的主要次生代谢产物，可分为12类：花青素类、查耳酮类、二氢查耳酮类、黄烷醇类、黄烷酮类、黄酮类、黄酮醇类、异黄酮类、黄烷-3-醇类、黄烷-3,4-二醇类、橙酮类、原花青素类。越来越多的研究支持这些多酚在预防癌症、心血管疾病、2型糖尿病和认知功能障碍方面的作用。为了发挥其作用，类黄酮需要被肠道微生物代谢，所产生的化合物才具有生物活性。

这种细菌转化和对人类宿主的潜在健康作用并非独一无二：中药处方中广泛存在的黄芩苷、葛根素和大豆苷也可以被肠道微生物代谢。由于黄芩苷在肠道中不易被吸收，必须通过肠道微生物水解为黄芩素才能发挥其作用。与拥有正常肠道菌群的大鼠相比，无菌大鼠体内黄芩苷几乎不被代谢，说明肠道微生物在黄芩苷代谢中起着关键作用。

• 皂苷的生物转化

皂苷在自然界广泛分布，根据糖苷配基的结构，皂苷可分为甾体皂苷和三萜皂苷。常用的中药，包括人参、黄、甘草和麦冬，都富含皂苷。人参皂苷属于三萜皂苷类，是人参的主要活性化学成分。研究表明人参皂苷具有抗炎症、抗肿瘤和抗痴呆等广泛的生物活性。人参皂苷化合物K 是人参皂苷的代谢物之一，具有抗过敏、抗糖尿病、抗癌、抗炎症和抗衰老等多种药理作用。

口服人参皂苷后，需要经过肠道细菌水解产生具有生物活性的人参皂苷化合物K。当人参皂苷Rb1、Rb2和Rc与人体肠道菌群进行厌氧培养后，这些人参皂苷会被代谢为人参皂苷化合物K，其中人参皂苷Rc的生物转化是由拟杆菌属、真杆菌属和双歧杆菌属细菌共同完成的。

另外，三七皂苷的代谢也受到肠道菌群的影响，其中变形菌可能通过调节糖苷酶的活性来影响三七皂苷的去糖基代谢。拟杆菌的上调也可增加肠道菌群中氧化还原代谢酶的活性，加速三七皂苷的氧化还原代谢。

• 生物碱的生物转化

氧化苦参碱和苦参碱是苦参中的两种主要的生物碱，口服氧化苦参碱可被肠道细菌转化为苦参碱，两者都可以被血液吸收。将东莨菪碱与大鼠肠道菌群在有限氧条件下进行体外培养，肠道微生物可将东莨菪碱转化为东莨菪醇。

• 蒽醌类的生物转化

蒽醌类在工业和医药领域有着广泛的应用，天然分布在许多植物中，包括大黄、何首乌、决明子、番泻叶和芦荟。通过对大鼠肠道细菌对大黄提取物代谢的化学成分研究，发现大鼠肠道细菌可对大黄素-O-葡萄糖苷、芦荟大黄素-O-葡萄糖苷、大黄素甲醚-O-葡萄糖苷、大黄酚-O-葡萄糖苷等14种成分及其糖苷配基进行生物转化。在肠道细菌与大黄提取物的孵育样品中鉴定出12种主要代谢产物，说明肠道菌群在蒽醌类代谢过程中的重要性。

总结

总之，近些年来，越来越多的中医药研究采用分子生物学方法，这一趋势已变得很明显，我们对中医的认识有了很大的提高。诺贝尔奖得主屠呦呦多年来就一直致力于中医药的研究。

另一方面，对人类共生微生物特别是肠道微生物的研究近年来取得了巨大的进展，随着国际上各种有关人体微生物组的项目启动，肠道微生物的研究已成为一个热点研究领域。越来越多的研究表明，中医药在治疗多种疾病方面发挥作用，其中许多是由肠道微生物介导的。

随着生物大数据研究的推进，为中医药研究和肠道菌群研究提供了更全面的视角。我们相信将中医药的研究与肠道菌群结合起来，对于维持宿主与微生物的整体健康状态具有重要意义，中医药也将因此而重新焕发出新的生机。

参考文献：

Zhang, R., Gao, X., Bai, H., and Ning, K. (2020). Traditional Chinese Medicine and Gut Microbiome: Their Respective and Concert Effects on Healthcare. Front Pharmacol 11, 538.