资讯速递|2020年美国血液学会(ASH)年会(二)

ASH年会作为全球首屈一指的血液学领域的科学交流盛会,其使命在于促进血液病研究及诊治水平的提升,大会内容涵盖了恶性和非恶性血液病各领域的最新进展,汇集来自100多个国家的25000余名行业精英参会。

为推动血液病学科建设,传递最新研究信息,我司血液病理综合诊断中心于莹主管和王夏教授对ASH年会中精彩的英文综述,进行编译,供大家参考、借鉴,感谢分享。

慢性淋巴细胞白血病一线治疗的最新进展

概 况

流行病学数据显示,2020年美国新增慢性淋巴细胞白血病病人21,040例,4060例病人死亡。CLL的自然病程差异较大,预后受患者特征、诊断时的临床因素和肿瘤的内在生物学因素的影响。鉴于疾病的异质性,目前没有“适合于所有病人”的方案可以推荐。

直到最近,系统性化疗免疫治疗(CIT)一直被认为是一线治疗标准。如果病人可以耐受,CIT方案中氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗(FCR)和苯达莫司汀/利妥昔单抗(BR) 方案显示了良好的缓解率(CR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。然而,严重的骨髓抑制和并发感染限制了在老年病人和共病患者中的使用。此外,伴有17p 缺失(del17p)或TP53突变(TP53mut)超高风险的患者进展很快,并且在CIT治疗后不久就会复发。

随着布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶抑制剂(BTKi) 伊布替尼(ibrutinib)在del17p患者使用的获批,一线治疗标准发生了根本变化。此次获批是针对CLL病人del17p/TP53突变治疗上的一次革命性改变,实现了以前从未达到过的OS。之后,依布替尼获批用于所有CLL患者。随后,其他靶向药物包括第二代BTKi阿卡替尼(acalabrutinib)和BCL-2抑制剂维奈托克(venetoclax)获批。目前在美国,不管有没有del17p,这些新药都是CLL初始治疗的首选方案。

病 例

63岁男性,有高血压、高脂血症病史,体检时血常规提示淋巴细胞增多(每微升8000个淋巴细胞),血红蛋白和血小板计数正常;腋窝和腹股沟淋巴结轻度肿大(约1.5- 2cm);未见肝脾肿大。病人否认有任何其他全身症状。流式细胞术显示CD5+ CD10−CD19+ CD20dim CD23+ CD200+和Kappa限制性的单克隆B淋巴细胞群,证实了CLL的诊断。预后检测显示免疫球蛋白重链(UM-IGHV) 未突变,β-2微球蛋白水平正常。荧光原位杂交(FISH)检测显示+12染色体。二代测序未见TP53mut。

治 疗

慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗是转化医学研究中最成功的案例之一。新型靶向药物通过破坏恶性克隆性细胞赖以存活和增殖的关键信号通路达到治疗目的。靶向药物加上新型单克隆抗体可以实现更深程度的缓解,使该领域进入一个全新时代(下图,左)。

由于治疗选择的多样化,人们开始怀疑化疗在CLL的管理中是否还有作用。这些新型靶向药物,包括Bruton的酪氨酸激酶抑制剂依布替尼和阿卡替尼,以及BCL2抑制剂维奈托克,在缓解持续时间和生存期方面都非常有效,特别是在高风险患者中。虽然新药物很有效,但与细胞毒性化疗相关的药物不同,新药物也带来了一组独特的毒性作用。新型药物的获批是基于随机化设计和与传统化疗免疫治疗方案的比较,但新型药物之间缺乏直接比较。随着靶向药物种类的增加,近十年来诊断为CLL的患者的生活质量和预期寿命都有了显著改善。我们将审视是否值得承担相关风险,把新型药物作为“无化疗”一线治疗的方法。我们的目标是通过回顾现有的关于单抗药治疗vs联合治疗、反应深度、治疗持续时间和潜在毒性的数据,帮助确定适合患者个体的最佳治疗策略。

除了BTKi,以维奈托克为基础的治疗,需要遵循既定指南,对病人自始至终进行密切监测,以降低肿瘤溶解综合征的风险。在维奈托克治疗前应对患者进行风险评估。根据指南使用适应的管理策略,包括排尿酸剂、补液和常规实验室监测。通过早期发现、及时治疗和剂量调整,我们认为用维奈托克为基础的治疗引起的肿瘤溶解综合征和其他毒性反应(如中性粒细胞减少和感染)是可以避免和解决的。

原 理

以维奈托克为例,它是针对癌基因蛋白BCL2的高度选择性抑制剂。BCL2是细胞凋亡的关键调节蛋白,它在许多血液系统恶性肿瘤中高表达以保护肿瘤细胞(如滤泡性淋巴瘤伴t(14;18)(IGH-BCL2)免受各种内环境压力引起的凋亡。目前维奈托克已应用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和急性髓细胞性白血病(AML)等疾病的治疗(上图,右)。正常细胞的凋亡程序是通过激活BH3的前代蛋白BIM和BAX信号传导系统来完成。BCL2的高表达抑制了BAX和BIM的活性以保护白血病细胞免于凋亡。维奈托克通过模拟BCL2(BH3的蛋白质)的内源性拮抗剂的作用来抑制BCL2启动细胞凋亡。维奈托克在BH3结合槽中选择性地与BCL2结合,以直接和间接方式释放BIM,缓解对BAX 的抑制,BAX通过线粒体释放细胞色素C,活化caspase系统,从而破坏细胞器和核结构。

展 望

随着几种新型靶向药物的快速批准,CLL的一线治疗在过去几年有了显著的发展。具有高危基因特征的患者从这种模式转变中获益良多。靶向药在几个三期临床试验中无进展生存期(PFS)优势明显。系统性化疗免疫治疗(CIT)曾是治疗CLL的骨干,但它已在很大程度上被靶向药物取代。

迄今为止,虽然使用CIT治疗可能会引起继发性恶性肿瘤、骨髓抑制和增加感染风险,但是伴IGHV突变,不伴del17p或TP53突变的CLL患者仍然是唯一可以通过氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗(FCR)和苯达莫司汀/利妥昔单抗(BR)获益的一组病人,并可能实现功能性“治愈”。正在进行和即将进行的研究正在探索一种方案,它可以达到更好的疗效和进一步缓解,让患者获得“停药假期”。通过更密集的治疗方案实现深度缓解将可能对某些患者群体更有利(如高危病人)。比较不同“无化疗”一线方案的疗效的试验数据对于制定更适合的治疗选择方法很重要。

综合资料来源:2020年美国血液学会(ASH)年会官网

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