关于质子
本篇所有文字及图片数据均来自美国田纳西州癌症患者联盟官网于2018年4月23日转载的美国国立综合癌症网络的质子治疗指南、佛罗里达大学健康官网质子治疗研究院的常见问题、北海道大学医院官网的常见问题、Mayo Clinic官网质子治疗项目的常见问题、大阪重离子治疗中心官网的常见问题，原始数据请见文末链接。
基本上我每天都会接到肿瘤患者家属关于质子治疗的咨询。由于网上的信息鱼龙混杂，不少人对于质子治疗都或多或少存在一些误解。
我跟大家聊聊质子治疗（或者说质子放疗），咱们先说一些理论层面的东西，然后再回答一下之前患者家属们问得比较多的问题。
质子治疗
通过这篇文章你可以了解以下内容：
● 什么是放疗？
● 什么是质子放疗？
● 质子和重离子的区别是什么？
● 质子治疗的价格多少？
● 质子治疗为什么这么贵？
● 所有患者都可以能做质子治疗吗？
● 什么类型的肿瘤适合质子治疗？
● 和传统放疗相比，质子治疗有更高的治愈率吗？
● 做质子治疗时是否会痛？
● 有哪些光子放疗的效果会优于质子？
● 所有患者都可以能做质子治疗吗？
● 什么类型的肿瘤适合质子治疗？
● 和传统放疗相比，质子治疗有更高的治愈率吗？
● 做质子治疗时是否会痛？
● 以前做过放疗，是否还能做质子治疗？
● 胃癌/结直肠癌是否可以做质子治疗？
● 早期前列腺癌，手术还是质子的效果更好？
● 不同质子中心的设备有何区别？
● 如何选择质子治疗中心？
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什么是放疗？
根据美国癌症学会（American Cancer Society）的统计，大部分的癌症患者需要放疗，而在某些情况下，放疗甚至是癌症患者适合的治疗手段。
关于放疗的基础知识，在医学院的教科书中光基础介绍是几十页，但对于不学医的人来说并不需要掌握其中原理。你可以这样理解，放疗是通过辐射把癌细胞给照死掉。绝大多数人都没见过放疗，但是一定有晒过棉被——尽管这个脑洞可能有点大，然而从本质上来说，晒棉被是放疗的一种，这个放疗源是太阳，阳光中的紫外线会干扰棉被中细菌的DNA转录和复制，终导致细菌死亡。
【不同波长的光】
而放疗常用的光，波长会比紫外线短很多。高中物理告诉我们，光速=波长×频率，因此波长越短，频率越高，能量越大。
一百多年来，人类治疗癌症重要的三把武器——手术、化疗和放疗，而近年来比较火的靶向治疗和免疫疗法，基本上都是近十年来才获得巨大发展的，但目前尚且无法代替传统的三把剑。放疗是非常重要的一种治疗手段，尤其是在越来越讲究多学科配合的现在。
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什么是质子放疗？
【不同放射性的区别，转自日本大阪重离子中心】
我们传统用的放疗都是光子放疗（Proton therapy），例如X射线或者γ射线；而质子属于粒子放疗（Particle therapy），这些粒子在被加速到大约0.7倍光速后，通过特定方向被轰入人体，到达肿瘤细胞时释放大量的能量，从而杀死肿瘤细胞。
光子在接近身体表面的时候，能量达到较大值，然后能量逐渐减少。由于狗子的这个特性，肿瘤周围的正常组织也会吸收较多的能量，导致副作用的出现（例如皮肤粘膜损伤、消化道副作用等），因此医学界也在不断研究更加先进的光子放疗方式，希望在杀伤肿瘤的同时尽量多保护肿瘤周围的正常组织。
与光子放疗相比，质子放疗重要的特性是存在布拉格峰（Bragg peak），关于布拉格峰形成背后的一些物理学知识，大家并不需要深入了解，只需要记住布拉格峰所带来的实际运用是所谓的”定向爆破“，即将质子和重离子的大部分能量集中在肿瘤位置，而对于周边正常组织的损伤较小。
【质子的布拉格峰，能量在进入体内一段距离后才达到较大，之后迅速减少】
说完了基本原理，以下是患者及家属经常问的一些问题：
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质子和重离子的区别是什么？
了解过质子治疗的朋友可能也听说过另外一个治疗叫”重离子治疗“，两者常常被放在一块说。
质子和重离子（常用的是碳离子）都属于粒子，后两者的剂量分布都存在布拉格峰，你可以简单的理解为定向爆破。两者的产生都需要使用同步或回旋加速器，两者的适应症基本相同。
两者的区别是，质子破坏的是肿瘤细胞的单链，而重离子破坏的是肿瘤细胞的双链，如果X射线的生物学效应（生物体组织在受到辐射后的反应）算是1的话，质子大是1.1，而重离子则高达3，因此重离子对于肿瘤所在器官的损伤可能也会更大一些。
但同时，像一辆小排量的家用车与一辆大排量的超跑竞速一样，排量大的汽车加速也会更快，重离子治疗的次数、每次治疗的时间长度都会少于质子。以肝癌为例，全剂量的质子放疗需要30天，而如果联合重离子的话，只需要4天。具体使用质子、重离子还是两者结合，取决于该粒子放疗中心的设备和患者的实际病情。
目前在全球范围内，目前已经有超过20万名肿瘤患者接受过质子及重离子治疗了，其中质子的运用会更广泛一些，而重离子主要是日本、德国和中国等国在用，接受过重离子治疗的患者数量大约是质子的八分之一。
重离子之所以用得少，一方面是重离子的成本比质子更高，患者负担更重；另外，目前没有强有力的证据证明重离子的治愈率会比质子更高，因此重离子在美国更多的是处于科研阶段而非临床治疗。限于篇幅，咱们只介绍运用更广泛一些的质子放疗。
【全球接受过质子和重离子治疗的总人数】
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质子治疗的价格多少？
许多患者非常关注质子治疗的费用。质子治疗通常比传统放疗贵不少的，具体的费用取决于很多因素，像部位、放射次数还有具体的放疗方式等，另外也和所在的地区以及设备有关。
上海：上海在2015年成立了中国#1个质子重离子医院，隶属于复旦大学附属肿瘤医院，治疗费用统一为每个疗程27.8万人民币。患者只需要做1个疗程即可（一般是4-6周以内），之前网上传的需要做3个疗程的是瞎扯淡，实际上无论在哪个和地区，质子治疗通常来说都只做1个疗程。
中国台湾：之前有和台北的林口长庚医院质子中心交流过，在他们医院做质子治疗的治疗费用大约是30~100万新台币（约合6.5-21万人民币）。林口长庚医院质子中心也是中国一个正在运行360度旋转支架的质子中心。
日本：像我们学校的附属医院（北海道大学病院）的质子中心，一个疗程的基础治疗费用是284万日元（约合人民币17万日元），其他一些私立医院费用会贵一些，比上海略高。但是需要说明一点，针对于国际患者，日本医院一般是按照基础价格的2倍~3倍收费。
【日语“陽子線”是质子。转自北海道大学病院官网】
美国：美国是早将质子治疗用于临床的，目前美国拥有全世界多的质子治疗中心，治疗经验为丰富，像哈佛大学麻省总医院、Mayo Clinic等综合医院以及MD安德森癌症中心等都拥有自己的质子中心。在美国，质子治疗的费用一般在3万~12万美元（约合人民币21~84万）这个区间，做预算的时候建议高不低。
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质子治疗为什么这么贵？
在任何和地区，质子治疗的费用都是不便宜的，而之所以治疗费用高昂，和质子中心的建设是分不开的。一个质子中心的建设通常需要数十亿人民币的投入，需要2-5年的建设周期，而之后每年的维修费用、人工费用都很高，动辄上亿。
既然说到质子中心的建设，顺便多扯几句题外话。给大家看个图，这个是欧洲核子研究中心的加速器——超级质子同步加速器（Super Proton Synchrotron, SPS），这玩意你看着是直的，其实是弯♂的，因为它的周长长达7公里。看过电影《天使与魔鬼》的朋友可能会想起片头出现的制造反物质的粒子对撞机，质子中心用的同步加速器会比SPS小很多，但基本上也都有半个足球场那么大。质子的产生，背后离不开科学家们对高能物理的研究和探索。没有同步加速器的话，我们很多事情都干不了，我们对于很多生命和物理现象的理解还只能停留在很粗浅的阶段。
【欧洲核子研究中心的超级质子同步加速器】
私以为，对于高能粒子的研究，是由人进入了神的领域。
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患者都可以能做质子治疗吗？
并非所有癌症都适合质子治疗，同时它也不能取代化疗、靶向治疗或大部份的手术治疗。按照美国Mayo Clinic的建议，希望咨询质子治疗的患者必须先见肿瘤放疗科医生。
[People who would like to be considered for proton beam therapy at Mayo Clinic must schedule an appointment for a radiation oncology consultation.]
具体能不能做质子治疗，需要由专科医生和患者共同商议决定，简单来说，以下情况通常是不能或者不建议做质子治疗的：
全身广泛转移——这时候应当是全身系统治疗为主，质子治疗的帮助很有限；
病理类型不明——例如还没有做过病理活检的患者；
血液肿瘤——例如白血病和多发性骨髓瘤等；
空腔脏器肿瘤——例如胃癌和结直肠，这个问题咱们后面会说。
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什么类型的肿瘤适合质子治疗？
在这里我再引用一下Mayo Clinic的原话：总体来说，儿童肿瘤从质子治疗中获益较大，因为质子治疗对儿童仍在成长的器官影响较小。
[Pediatric tumors are among the most beneficial to treat with proton beam therapy, as it imparts less damage to a child's still-developing organs]
对于儿童患者的质子治疗，必须要有放疗科医生、肿瘤内科医生和儿科医生的共同评估。儿童治疗和成人治疗是存在较大差别的，所谓的“成人一片儿童减半”并不正确，很多药物、疗法可能直接是儿童慎用或禁用的，比如常用的抗生素氧氟沙星（喹诺酮），因为可能会影响到软骨发育，被禁止使用于18周岁以下儿童。
此外，由于需要全程保持固定姿势，一些年纪过小的孩子在接受质子放疗的时候可能需要使用镇静剂。
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质子治疗有更高的治愈率吗？
不一定，从目前的研究情况来看光子放疗的治愈率（或者讲五年生存率）和质子治疗总体相当。但从理论上说，基于质子本身的特性，质子治疗的副作用更小。
关于质子治疗，美国许多肿瘤的NCCN诊疗指南上均有提及。这边随便举几个：
中枢神经系统肿瘤：在可行的情况下，将质子用于头颅放疗是合理的，因为它的毒性更小。
[It is reasonable to consider proton beam for craniospinal irradiation where available as it is associated with less toxicity]。
头颈部肿瘤：（筛窦、上颌窦肿瘤）如果光子治疗不能满足正常组织限制时，可以考虑质子治疗。一项系统研究和非比较性的荟萃分析结果显示，接受质子治疗的鼻腔和鼻窦恶性肿瘤患者比接受光子治疗的患者会有更好的疗效。
[Proton therapy can be considered when normal tissue constraints cannot be met by photon-based therapy. A systematic review and meta-analysis of non-comparative observation studies concluded that patients with malignant diseases of the nasal cavity and paranasal sinuses who received proton therapy appeared to have better outcomes than those receiving photon therapy]
【质子治疗（左）的剂量分布范围更加集中。转自SCCA官网】
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做质子治疗时是否会痛？
每次的质子治疗时间约为30分钟左右，实际上单纯照射的时间并不长，可能也5分钟不到，比较花时间的是照射之前的定位，相对于光子放疗来说质子对精度的要求会更高一些。另外患者基本都是门诊治疗，治疗完了回家，该吃吃该喝喝，并不需要住院。
绝大多数患者在治疗时不会有任何感觉，有一些患者在治疗后会有皮肤变红、脱皮等类似阳光暴晒过的皮肤反应，另外一些患者可能由于肿瘤邻近的正常组织受到少量辐射而出现的副作用，例如口腔问题、吞咽困难等，但这些副作用相对于传统放疗会小很多。
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有哪些光子放疗的效果会优于质子？
有的。随着光子放疗的技术革新，有些光子放疗的副作用可能比质子更小，例如适形调强放疗。（IMRT）
简单地说，IMRT除了可以发射出与肿瘤形状一致的射线以外，还可以对发出的射线强度进行调整，针对复杂形状的肿瘤进行更加的照射。
关于质子放疗的好处，网上其他文章都说了很多，咱们说说不好的地方。
前两年美国医学会杂志（JAMA）上有一篇论文，回顾了2000年~2009年13000名接受了放疗的局限性前列腺癌患者的情况，结果显示，相对于传统的光子放疗，IMRT治疗后出现髋部骨折和胃肠道副作用的概率更少，但是性功能障碍更多。而在美国，一名70岁左右的前列腺癌患者使用IMRT的平均费用是3.9万美金，而质子治疗是6.4万美金，后者显然要高不少，而相对于质子放疗，IMRT治疗后出现胃肠道副作用的概率大大降低。
再说一个，肺癌，美国的非小细胞肺癌诊疗指南（2018版）是这样说的：NCCN专家组认为，无论是治疗效果还是长期毒性，都没有明确证据支持质子治疗会优于IMRT。
[The NCCN panel believes no clear evidence supports a benefit or decrement to proton therapy over IMRT for either treatment efficacy or long-term toxicity]
所以，一切医学建议都要遵循实际数据。“质子是目前先进的治疗方式”，这句话后面得加上两个字——之一。
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以前做过放疗，是否还能做质子治疗？
通常来说，如果是现在肿瘤复发的部位和原来接受过放疗的部位完全相同的话，考虑到辐射剂量的问题，一般是很难再做质子治疗的。
每个质子中心都有相应的规定，例如上海质子重离子中心对于同一个部位做过2次或以上放疗的患者是不接收的，而有些质子中心要求患者在过去2年内不能做过其他放疗。
【目前中国正在计划建设的质子中心】
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胃癌/结直肠癌是否可以做质子治疗？
如前所述，空腔脏器的肿瘤一般是不会做质子放疗的，尤其是对于没有远处转移的中早期患者，通常来说传统的手术加上术后或者术前的辅助化疗会获得更好的效果。另外胃肠道本身具有蠕动特性（你拿个听诊器听听肚子，正常情况下每分钟能听到4-5次咕噜声，这是肠道蠕动时发出的声音），这一特性对于照射精度要求非常高的质子治疗来说很棘手，所以大多数情况下，质子治疗是不用于胃肠道肿瘤的。
尽管有些质子中心会将质子治疗用于局部复发的或者无法做手术的结直肠癌患者，在其中一些患者身上也显示出了一定疗效，但我目前所知道的情况，并没有足够证据证明这种情况下质子的效果会全面超过光子。
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早期前列腺癌，手术还是质子的效果更好？
在美国，目前绝大部分的前列腺癌根治切除术都是由机器人辅助完成。而前列腺癌是运用质子治疗多的癌症之一，过去五年内，接受质子治疗的美国前列腺癌患者数量也在稳步上升——和中国患者一样，许多美国患者也非常希望可以获得质子治疗，即便它的费用比传统的光子放疗高得多。
微创手术（包括达芬奇机器人）和质子治疗是针对中早期前列腺癌主要的治疗手段，两者各有优劣。
● 从远期效果来说，两种治疗的效果是一致的；
● 从副作用来说，质子治疗的痛苦较少，治疗后生活质量更高，手术导致尿失禁、性功能障碍以及感染的概率会更高一些；
● 从病理的角度来说，质子无法获取标本。另外如果放疗之后复发，由于放疗可能引起的组织纤维化和粘连，想再进行手术的难度会非常大。
【达芬奇外科手术系统，手术视野可放大10倍】
具体取决哪种治疗方式，应当综合考虑患者的年龄、检查结果和对生活质量的要求。因此在治疗之前，建议患者都听听泌尿外科以及放疗科医生的意见。前列腺癌本身是进展非常缓慢的肿瘤，治疗决策可以在诊断之后几周再做出，而并非争分夺秒。
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不同质子中心的设备有何区别？
从原理上来说各家的设备都是相同的，但是像手机在不断更新换代一样，越新的质子中心通常有用更多更先进的技术，这边简单给大家举几个例子。
呼吸门控技术：在对胸腹部肿瘤（例如肺癌、肝癌等）的治疗过程中，由于呼吸运动，肿瘤不可避免的会出现位置变化，这样射线可能会照射到肿瘤周围的正常组织。而呼吸门控技术会检测患者的呼吸频率、幅度，根据病灶运动的周期自动触发射线或者控制病床的运动，较大程度保证质子全部照射到肿瘤区域。
简单地说，你可以将呼吸门控技术想象做手机摄像头的防抖功能。另外，呼吸门控技术不仅在质子上运用，在传统的光子放疗上也运用得越来越多。
笔形束扫描技术：笔形束扫描也是调强质子放疗（Intensity modulated PROTON therapy , IMPT），可以参考刚才上面说的光子的IMRT，IMPT及IMRT对复杂形状肿瘤的照射更加。传统质子治疗用的是被动散射放疗，而笔形束扫描的治疗过程产生的中子更少，因此对周边正常组织的辐射会进一步降低。
360°旋转机架（Gantry）：有旋转机架，意味着可以从各个角度对肿瘤进行照射，治疗效果会得到很大提高；而没有旋转机架的治疗室只能从一个角度进行照射，实际上并不能较大程度的发挥质子的治疗优势。
然而大家都知道旋转机架好，问题是这玩意太贵了，多一个旋转机架的话，造价得提高1个亿，完了每年维护成本还得近千万；另外旋转机架可能比大多数人想象的大得多，请看下图：
【美国Loma Linda 质子中心直径6米、重达数十吨的旋转机架】
这还不算完，这个巨大的玩意还要求毫米级的安装，并且保持至少25年的设计精度，这对于工程施工来说又是一个难度很高的挑战。
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如何选择质子治疗中心？
截至2015年，全球有49家质子中心，还有29个正在建设当中，而中国目前有超过40家医院在申请建立质子中心。选择什么样的质子中心是非常重要的问题，患者需要考虑的问题很多，例如：
● 该中心的医生经验是否丰富？
● 该中心的设备是否拥有或缺失某些先进技术？
● 该中心的治疗费用如何？
● 该中心的预约难度及交通便捷程度如何？
除了以上问题以外，我还有一个建议：
考虑到医院本身的利益相关问题，建议选择规模较大的癌症中心，也是说患者既能在这里做质子放疗、也能做光子放疗（如IMRT），还可以做接受手术、化疗。这样做有两个好处，
一是患者的治疗衔接更加顺利，在此类医院的多学科配合也会更好，这对所有癌症的治疗来说都极其重要。无论是在中国还是美国，许多患者寄希望于通过单一一种治疗手段彻底清除肿瘤，但这往往并不现实。详细的检查、准确的诊断、规范的治疗和高质量的护理才是有效抗击癌症的主要因素，而和背后考量的是医院的综合实力，而非单单一个治疗设备；
二是避免了某些只有质子治疗的医院出于经济利益考虑，为实际上并不适合质子的患者实施了质子治疗。
结 语
文/庄时利和
文章写得比较长，主要是希望可以给患者及家属一个比较全面的认识，如果有其他问题也可以在评论里提出来。当然对于患者而言，终是否可以使用质子治疗必须要由有丰富经验的专科医生进行评估。
参考文献
1. 佛罗里达大学健康官网质子治疗研究院的常见问题 https://www.floridaproton.org/what-is-proton-therapy/faq
2.北海道大学医院官网的常见问题 http://www.huhp.hokudai.ac.jp/proton/faq/
3.Mayo Clinic官网质子治疗项目的常见问题https://www.mayoclinic.org/departments-centers/proton-beam-therapy-program/sections/frequently-asked-questions/gnc-20187695
4.大阪重离子治疗中心官网的常见问题 https://www.osaka-himak.or.jp/cn/faq/?id=faq02
5.美国田纳西州癌症患者联盟官网于2018年4月23日转载的美国国立综合癌症网络的质子治疗指南http://tncancerpatient.org/wp-content/uploads/2018/05/NCCN-Guidelines-on-Proton-Therapy-042318-PV.pdf
Kramer D (2015-06-01). "Carbon-ion cancer therapy shows promise". Physics Today. 68 (6): 24–25. doi:10.1063/PT.3.2812. ISSN 0031-9228.