回顾性研究:右美托咪定在高血压脑出血术后镇静和脑保护方面优于咪达唑仑
研究背景
右美托咪定不影响对患者意识水平的判断，具有较好的镇静效果。然而，它对高血压脑出血(HICH)患者开颅后的镇静和脑保护作用尚不清楚。
研究方法
纳入和排除标准：患者根据以下纳入标准入组:原发性高血压、计算机断层扫描(CT)证实基底节区脑出血和血肿清除。排除标准如下:(1)脑其他部位出血的患者;(2)合并慢性肝病、心脏病或心律失常，以及肾、肺等重要脏器疾病的患者;(3)合并严重凝血异常的患者;(4)合并恶性肿瘤或血液病的患者。
设计和治疗过程：所有HICH患者均接受手术治疗，包括单孔钻孔钻孔、每天2次使用尿激酶冲洗血肿或通过小骨窗取出血肿。80例患者行前者手术，84例患者行后者手术。所有病人都进行全身麻醉。术后第1天和第2天进行例行颅脑CT检查。如果病人病情恶化，再次行头颅CT检查。引流管一般在术后2 ~ 3天根据患者病情取出。右美托咪定组先给予右美托咪定1 mol /kg负荷剂量，然后维持0.3 ~ 0.6 mol /kg/h剂量。对照组患者先给予0.05 mg/kg咪达唑仑负载剂量，然后维持0.02 ~ 0.10 mg/kg/h的剂量。调整药物以达到和保持Ramsay镇静评分2至4，达到满意的镇静效果。继续使用镇静药物，直到病人无明显烦躁。术后常规应用盐酸拉贝洛尔、乌拉地尔控制高血压。盐酸拉贝洛尔(100毫克)稀释在250毫升5%葡萄糖和0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注率为1 ~ 4毫克/分钟。根据建议，乌拉地尔最初以2毫克/分钟的速度给药，维持给药率为9毫克/小时。血压下降的程度取决于前15分钟内给药的剂量，然后维持低剂量给药。常规随访一般每月2次，至术后6个月。
Ramsay镇静评分标准如下:1、患者焦虑不安、焦躁不安，或两者兼有;2、患者合作精神强，有方向性，安静;3、病人只对命令有反应;4、患者处于睡眠状态，对眼睑轻拍或响亮的听觉刺激有快速反应;5、患者处于睡眠状态，对轻拍或大声的听觉刺激反应缓慢;6、患者处于睡眠状态，对眼睑轻拍或响亮的听觉刺激无反应。
监测指标：分别记录用药前后Ramsay镇静评分、平均动脉压(MAP)、心率(HR)、脉搏氧饱和度(SpO2)、呼吸频率(RR)。同时记录芬太尼的用量和镇静过程中呼吸抑制和躁动的程度。采用酶联免疫吸附法检测两组患者术前(0小时)和术后(6小时和12小时)血浆中人可溶性蛋白-100蛋白(S-100蛋白)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平。
术后随访6个月，评价GOS评分:1、死亡;2、持续性植物人状态;3、严重残疾;4、中度残疾;轻微或无残疾。4分或更高的GOS评分表明良好的结果。
研究结果
右美托咪定治疗在降低明显躁动频率方面明显优于咪达唑仑。与咪达唑仑组相比，MAP和HR明显降低，而SpO2没有明显降低。对血浆S-100广谱和NSE蛋白的检测显示，右美托咪定组与咪达唑安定组相比显著降低。6个月的随访评价显示右美托咪定治疗HICH患者术后预后明显优于咪达唑仑。
讨论
咪达唑仑是一种用于麻醉、程序性镇静、睡眠紊乱和严重躁动的药物，它通过诱导嗜睡、减少焦虑和导致丧失创造新记忆的能力而产生效果。右美托咪定是一种促肾上腺素能受体激动剂，因其镇痛和镇静特性被用于兽医。右美托咪定值得注意的是它的能力提供镇静没有呼吸抑制的风险，不像其他常用镇静剂如咪达唑仑，并能产生合作或半唤醒镇静。右美托咪定和咪达唑仑作为两种常用的镇静药物，对其镇静效果进行了大量的研究。在一项对其有效性和安全性的系统综述中，Barends等人报道右美托咪定是一种有望替代咪达唑仑用于程序性镇静的药物，可增加患者和临床医生在手术过程中的舒适度。Elnabtity和Selim进行的一项前瞻性随机试验比较右美托咪定和咪达唑仑在有意识镇静中的作用，结果表明右美托咪定是咪达唑仑在体外受精卵母细胞提取过程中有效的替代药物。Gupta等人指出，当右美托咪定加入静脉区域麻醉时，其镇痛时间比咪达唑仑更长。相比之下，Kumari等发现口服咪达唑仑优于口服右美托咪定，儿童的镇静起止速度更快，镇静评分更高，焦虑评分更低。此外，咪达唑仑和右美托咪定在减少听觉皮层的大脑激活方面没有显著差异。Srivastava等人发现右美托咪定与咪达唑仑相比，在机械通气的神经外科患者镇静方面是安全的，并且同样有效。然而，右美托咪定和咪达唑仑对HICH术后患者的疗效没有进行比较。
在本研究中，我们比较了右美托咪定和咪达唑兰对HICH患者的镇静效果，发现达到满意的镇静效果所需的时间无差异，Ramsay镇静评分为2 ~ 4。然而，结果也提示右美托咪定对术后患者血流动力学的影响大于咪达唑仑。右美托咪定组MAP和HR的下降比咪达唑安定组更明显，且下降程度取决于右美托咪定的浓度(数据未显示)。右美托咪定是一种有效的- 2肾上腺素能受体激动剂，其对- 2肾上腺素能受体的亲和力比可乐定高8倍。右美托咪定可以降低血压。然而咪达唑仑却没有这样的药理机制。Bhana等发现，这一效应是由血浆中儿茶酚胺的减少引起的，儿茶酚胺的减少进一步导致外周血管收缩和交感神经溶解。与Bhana等人的研究一致，我们发现术后患者在使用右美托咪定时没有出现明显的呼吸抑制。动脉血氧饱和度也没有明显下降。
考虑到许多研究已经注意到右美托咪定具有神经保护作用，我们检测了右美托咪定给药后s - 100mol / l和NSE蛋白的血浆表达。s -100蛋白和NSE被证实为脑损伤标志物。与我们的假设一致，与咪达唑伦相比，右美托咪定有效降低了患者的s - 100mol / l和NSE蛋白水平，说明右美托咪定在脑保护方面发挥了更有益的作用。其潜在机制可能是右美托咪定降低了炎症介质和神经内分泌激素的释放。Zhang等报道右美托咪定改善脓毒症大鼠肺组织的短期疗效。但右美托咪定对HICH术后患者预后的影响至今尚不清楚。
本研究对所有患者进行了6个月的随访，右美托咪定组的良好预后率(83.72%)高于咪达唑兰组(69.74%)，说明右美托咪定改善了HICH术后患者的预后。但是，本研究的样本量较小，存在一定的局限性。
结论
我们的研究表明右美托咪定比咪达唑仑在HICH术后镇静更有效，对脑保护和远期疗效更有利。
J Int Med Res. 2020 Sep; 48(9): 0300060520957554.
译者简介
陈龙，复旦大学附属华山医院虹桥院区ICU主治医师，目前在胡锦教授团队中从事神经外科及神经重症临床与科研工作。