Kras突变肺癌模型构建技术原理

野生型Kras激活/失活效应是受控的，而突变型Kras蛋白功能异常，持续处于激活状态，导致肿瘤细胞的持续增殖。Kras突变的肿瘤细胞比其他肿瘤细胞更容易存活，因此Kras突变的肺癌治疗也一直是医学界的一个难题。

目前国际上应用最广泛的肺癌动物模型就是Kras-LSL-G12D小鼠模型，可以通过与肺上皮细胞特异性的Cre转基因小鼠杂交来实现Kras突变体的激活，从而导致肺癌的发生。有研究表明^[3,4,5]，通过SPC-Cre小鼠与Kras-LSL-G12D小鼠杂交，从而获得了从肺部炎性反应到肺腺瘤进展时程较长的慢性自发肺部肿瘤小鼠模型。

Kras-G12D诱导的肺癌模型为肺癌病因的研究提供了更长的窗口期，也为Kras突变的肺癌治疗提供了更有力的研究工具。

Kras-LSL-G12D还经常和其它癌症驱动基因联用，用来满足更多的肺癌研究需求。

在人类NSCLC中经常发现Kras-G12D突变和Lkb1缺失同时出现，而小鼠中Kras- G12D突变伴随Lkb1缺失会加速肺肿瘤发展，恶性程度也会更高，出现多样的表型特征，包括鳞状细胞癌和大细胞癌^[6]。

Kras-G12D突变并发激活Wnt /β-Catenin信号会增加侵袭性和远端组织感染^[7]。Kras-G12D突变伴随p53失活导致侵袭性增加，也发生转移现象，这可能是p53的缺失导致基因组的不稳定，从而导致肿瘤恶性化^[8,9]。