脓毒症患者低白蛋白血症研究进展
韩涛，邓秋明，万献尧
大连医科大学附属第一医院
重症医学科重症医学研究所
脓毒症是指宿主对感染产生的失控反应并出现危及生命的器官功能障碍的一种临床综合征，是重症医学科（ICU）患者死亡的重要原因【1】。尽管近年来对脓毒症认知的不断深入以及医疗技术水平的迅速提高，但其成人病死率依然高达24%～50%【2】。有研究表明，脓毒症患者常并发低白蛋白血症，可导致病情的进一步加重，增加病死率。目前认为血清白蛋白浓度＜30g/L，可以诊断为低白蛋白血症，其在重症患者中的发生率为30%～50%，其中脓毒症患者的白蛋白浓度可能会降低更多。大量研究均已证实，血清白蛋白浓度下降是脓毒症及感染性休克患者预后的独立预测因素。
原文参见：中华医学杂志. 2017;97(3):228-231.
一、脓毒症低白蛋白血症的病因及发生机制
1、毛细血管渗漏增加：研究证实脓毒症患者毛细血管渗漏增加，其主要机制为机体释放的肿瘤坏死因子（TNF）α、白细胞介素（IL）6、补体C3a及C5a、血管活性肤如缓激肽、组胺、花生四烯酸代谢产物、趋化因子等导致血管内皮屏障功能的受损，毛细血管通透性明显增加。有研究表明感染性休克患者发病后数小时内，毛细血管中白蛋白渗透至组织间隙的能力可上升300%。血管中包括白蛋白在内的各种成分渗漏出至组织间隙，导致血浆中的白蛋白浓度降低。因此，血清白蛋白的重新分布是导致脓毒症患者低白蛋白血症发生的主要原因【3】。此外，多数脓毒症患者入院时需要进行积极的液体复苏，血容量增加造成稀释作用也是血清白蛋白浓度下降的原因之一。
2、白蛋白合成减少：肝脏是人体合成白蛋白的唯一器官，合成时需要mRNA转录、充足的氨基酸底物及tRNA转运、核糖体组装、ATP或GTP形式的能量供应等。有研究分析了因急性胆囊炎行急诊腔镜手术切除胆囊的患者，其白蛋白及其他蛋白的合成率较健康组明显升高，可以认为在一般的感染引起的炎症反应中白蛋白的合成率是升高的。但对腹腔感染小鼠模型的研究发现，内毒素刺激肝脏非实质细胞产生TNF、IL-1、IL-6等炎症介质，进而显著抑制肝细胞白蛋白mRNA的表达；此外，核转录因子（NF）-κB的活化亦参与了内毒素抑制肝细胞白蛋白的合成，也是导致脓毒症时白蛋白浓度下降的重要原因【4】。人体肝脏需要氨基酸、热卡等作为底物加工合成白蛋白，而脓毒症患者即使早期启动肠内或肠外营养，但营养物质可能不被有效摄取并利用，因此脓毒症患者早期均存在不同程度的营养物质缺乏，且此时机体优先合成急性反应蛋白（如C-反应蛋白等），导致合成白蛋白的底物相对或绝对不足。另外，感染性休克患者本身能量消耗增多，而其微循环的改变与线粒体损害影响氧化磷酸化和能量的生成，可用于合成白蛋白的能量进一步减少。
3、应激状态对蛋白质代谢的影响：脓毒症及感染性休克时感染严重且病情危重，机体处于高应激状态。疾病早期机体以低分解和低合成代谢为主，即代谢消落期，可对机体起到短暂的保护作用；若感染不能得到有效控制，随后即进入高合成代谢与高分解代谢为特征的代谢起涨期，此时机体氧耗量显著增加，因而发生代偿性体温升高、呼吸加快、心输出量增加等，以保证组织细胞氧供。外周氨基酸尤其是骨骼肌中的氨基酸加速动员，迅速进入氨基酸池重新分布，为机体生成红细胞、免疫细胞及成纤维细胞等提供充足原料。肝脏及肠黏膜等受到氨基酸重分布刺激，主要表现为包括急性反应蛋白、创伤修复相关蛋白如纤维蛋白原等在内的蛋白质合成增加，而白蛋白等细胞相关蛋白合成则受到抑制，此时白蛋白分解代谢大于合成代谢。同时国外学者应用放射碘元素标记白蛋白的示踪研究结果表明，感染患者白蛋白的半衰期显著短于健康组，分解速率明显加快；国内学者在脓毒症患者的白蛋白动力学研究中亦得出了相同的结果【5】。脓毒症及感染性休克时，感染应激原激活交感-肾上腺髓质系统和垂体-肾上腺皮质系统，儿茶酚胺、糖皮质激素及胰高血糖素等促进蛋白质分解类激素释放增加，蛋白质分解代谢加强，胰高血糖素可拮抗胰岛素而减少蛋白合成代谢。而促蛋白合成类激素，如胰岛素、生长激素、胰岛素样生长因子，由于受到持续炎症反应的影响，其合成、释放被抑制，自身活性亦减弱，导致蛋白质合成代谢的减弱。这种作用有助于氨基酸的重新分布，增加肝脏对氨基酸的摄取，保证急性相蛋白的合成速率，但也同时导致了白蛋白合成代谢小于分解代谢，产生低白蛋白血症。
4、丢失增多：研究发现，消化道是感染时白蛋白丢失的重要部位。脓毒症患者胃肠道功能紊乱，肠道黏膜屏障破坏，毛细血管通透性增加，富含蛋白的物质经肠微血管壁渗出增加，使大量白蛋白渗漏至肠腔内而排出体外；同时肠内营养吸收减少，导致低白蛋白血症的发生。正常人白蛋白经肠道丢失量仅占正常转运量的10%，而脓毒症患者在肠道黏膜损害，通透性增加后白蛋白丢失量可占体内白蛋白，总量的60%。
二、低白蛋白血症对脓毒症患者的影响
1、胶体渗透压下降：血清白蛋白在血浆中浓度较其他蛋白高，且携带负电荷，对正电荷离子有吸引作用，可维持约80%血浆有效胶体渗透压，每克白蛋白可吸收18ml水分，对保留血管内水分、防止组织水肿、调节组织液体分配起到极其重要的作用。脓毒症患者血清白蛋白浓度降低，血浆胶体渗透压下降，血管内水分重分布到外周组织，导致有效循环血量不足，进而造成器官的灌注不足，而组织水肿进一步加重了器官低灌注，白蛋白替代治疗可以改善重症低白蛋白血症患者的器官灌注，同时减少总液体的需要量，有利于减轻肠道水肿，改善肠内营养摄入。
2、结合与运输物质能力下降：白蛋白是血浆中最丰富的蛋白质，有着多域的分子结构，具有非凡的配体结合能力，参与多种内、外源性物质的新陈代谢，其强大的吸附结合能力已被应用于需要人工肝支持治疗的肝衰竭患者，对维持人体正常的生理功能十分重要。
脓毒症及感染性休克患者，入院时由于病原菌不明确，需要早期经验性使用广谱抗菌药物，应用合适的剂量对于抗感染疗效及预防微生物产生耐药性有重要意义。但脓毒症及感染性休克患者特殊的病理生理改变严重影响了抗菌药物的药代动力学，其中低白蛋白血症也是导致药代动力学改变的重要因素之一。一项关于低白蛋白血症患者应用碳青霉烯类抗菌药物的临床研究表明，厄他培南治疗组中血清白蛋白浓度20g/L的患者病死率是40g/L的5倍，而美罗培南及亚胺培南/西司他丁组病死率没有如此显著差异；此外，血清白蛋白浓度＜25g/L的患者中厄他培南治疗组病死率比美罗培南及亚胺培南/西司他丁组显著升高。原因可能是厄他培南的蛋白结合率约为92%～95%，属于高蛋白结合率的时间依耐性抗菌药物，合并低白蛋白血症的患者体内与蛋白结合的抗菌药物减少，表观分布容积增大；尽管在给予抗菌药物初期可达到较高的游离药物浓度，但是很快会被清除掉，导致半衰期及药物暴露时间的缩短，同时低白蛋白血症引起血浆胶体渗透压降低可导致液体漏出，使分布到组织间隙中的抗菌药物被稀释，药物的游离分数和分布容积增加，进而造成抗菌药物峰浓度降低以及大于最低抑菌浓度的持续时间缩短，将会增加临床抗感染治疗失败的风险【6】。对抗真菌药物伏立康唑的研究亦表明，游离药物浓度与血清白蛋白浓度呈负相关，低白蛋白血症患者即使总的伏立康唑浓度在正常范围，其游离药物浓度亦是升高的，增加肝脏代谢的负担，由此可能造成药物不良反应，提示这类患者选用抗菌药物要更慎重，需要更精确地监测游离药物浓度【7】。因此，保证相当水平的血清白蛋白浓度对提高脓毒症患者抗菌药物的疗效并减少其毒副作用有着重要意义。
此外，血清白蛋白具有多域的分子结构，发挥重要的生理功能：可结合运输甲状腺激素、维生素D等物质，对人体神经内分泌功能起着重要作用；结合运输钙、镁等二价离子，调节机体电解质的平衡；结合运输胆红素等代谢产物；结合病原菌释放的毒素及细胞壁致病成分，减轻病原菌对人体的杀伤作用等。由于脓毒症及感染性休克患者处于高合成、高代谢状态，合成所需要的原料及代谢产物较正常状态成倍增加，血清白蛋白强大的结合及运输作用对维持患者新陈代谢的稳定及内环境稳态起着重要作用。
3、抗氧化作用减弱：人体感染病原菌后，免疫细胞会释放细胞因子、活性氧及活性氮等炎症介质，通过氧化损伤细菌的脂质、蛋白质和DNA，或以损耗能量等方式杀灭细菌，是机体抵御脓毒症的第一道防线，但是脓毒症及感染性休克患者常常出现过度的炎症反应，损伤自身器官细胞的线粒体，导致细胞的功能障碍甚至死亡，而机体自身相应地启动抗氧化系统来避免这种情况的发生或加重，血清白蛋白就是细胞外对抗氧化损伤的主要力量【8】。生理情况下，血清白蛋白主要以自由硫氢基的还原形式存在，具有显著的抗氧化能力，参与炎症机制中氧自由基的清除，小部分以二硫化物形式存在的并无抗氧化性，其含量随年龄增长而增高，在氧化应激等疾病状态时也会增高。一项临床研究显示，脓毒症及感染性休克患者体内白蛋白、高密度脂蛋白胆固醇等抗氧化物质浓度明显降低，氧化产物增多，提示机体内原本处于平衡状态的氧化还原反应趋向于氧化状态的增加以及抗氧化能力的减弱，这种变化会导致细胞膜结构及功能的不稳定，易于崩解破坏；该研究亦发现一些脓毒症患者即使在临床转归期白蛋白浓度仍低于正常水平，而一些炎症因子的水平高于正常，二者在统计学上呈负相关，提示此类患者再发病的可能性高【9】。此外，白蛋白可以结合及转运抗氧化物质，一些具有催化过氧化损伤作用的金属离子或化合物亦可被白蛋白结合，从而减轻对机体的过氧化损害。
4、微血管内皮损伤：体外培养人血管内皮细胞的一项实验证实白蛋白对阻止其凋亡有一定的作用。血管内皮细胞管腔面的多糖-蛋白复合物层依靠其糖蛋白、蛋白聚糖及黏多糖骨架与包括白蛋白在内的血浆离子进行动态结合，共同形成血管内皮表层的功能屏障。多糖-蛋白复合物作为血管屏障功能的重要组成部分，可被高血容量、高血糖等病理改变所损坏，而维持正常浓度的血浆蛋白，尤其是白蛋白，可阻止这种损伤【10】。脓毒症患者的多种病理改变可以损伤血管内皮多糖-蛋白复合物层，破坏血管功能屏障，而血清白蛋白的抗氧化、抗炎及抗凋亡功能对维持微脉管系统完整，改善毛细血管通透性起着重要作用。
5、酸碱平衡紊乱：在机体正常pH下，血清白蛋白携带负电荷，呈弱酸性，血浆中丰富的白蛋白形成有效的等离子缓冲区，负担大约一半的阴离子间隙，是人体内非碳酸盐缓冲体系的重要组成部分，可以结合或释放氢离子，维持人体酸碱平衡稳定。脓毒症患者常发生代谢性酸中毒，细胞外碳酸氢根离子明显减少，此时非碳酸盐缓冲体系的代偿比例升高，而当脓毒症患者血清白蛋白浓度降低，非碳酸盐缓冲体系亦不能有效发挥作用，使酸中毒进一步加重，患者病情恶化、预后不良。
6、凝血功能紊乱：血清白蛋白对凝血功能有一定的影响，表现出类似肝素的抗凝作用。硫酸肝素因其负电荷集团与抗凝血酶Ⅲ的正电荷集团相结合发挥抗凝效果，而白蛋白带有丰富的负电荷集团，且有两个分子结构与肝素相似，也与抗凝血酶Ⅲ结合能发挥一定的抗凝功效。另外，白蛋白亦表现出抑制血小板聚集的作用。脓毒症患者全身炎症反应中释放的TNF-α、IL-6、IL-1等促炎因子可诱导内皮细胞及单核细胞增强组织因子的表达和释放，从而激活凝血途径，同时血管内皮的损伤会破坏其抗凝功能，使血液处于高凝状态。因此，脓毒症及感染性休克患者血清白蛋白水平的下降亦会加重其凝血功能障碍。
7、抗炎作用减弱：动物实验显示，白蛋白具有调节炎症反应的作用。在猪的失血性休克复苏实验中，人工胶体显著激活了中性粒细胞，而白蛋白及全血复苏并未有该发现【11】。在肺损伤小鼠的复苏实验中，25%白蛋白显著降低脂质过氧化作用，且通过调控中性粒细胞减轻肺损伤【12】。此外，鉴于白蛋白强大的结合吸附作用，在人体感染病原菌后，白蛋白可以与脂多糖、肽聚糖、脂磷壁糖等细菌成分结合从而减轻炎症反应。脓毒症及感染性休克患者血清白蛋白浓度的下降会减少对过度炎症反应的抑制，预后不良。
三、白蛋白的临床应用及疗效
近年来几项大规模随机对照研究（RCT）结果显示白蛋白液体复苏没有改善患者预后，但至少证明重症患者应用白蛋白是安全的【13-16】。荟萃分析结果表明，脓毒症患者联合应用白蛋白的液体复苏方案可使病死率下降5%～15%【2,17,18】，然而这些研究更倾向于在脓毒症及感染性休克早期使用白蛋白进行液体复苏，而不是用来纠正低白蛋白血症。
脓毒症及感染性休克患者低白蛋白血症的发生率高，预后不良。二者可能是因果关系，也可能低白蛋白血症本身就标志着病情危重。大量研究结果证实，及时纠正低白蛋白血症可以降低危重症患者器官功能障碍的发生率【19-21】，研究结果表明，试验组与对照组的28d及90d病死率、发生器官功能障碍的人数比例及病情的严重程度、ICU留置时间均没有显著差异，输注白蛋白并不能提高严重脓毒症患者的生存率，但对其中感染性休克患者的亚组分析表明，以维持白蛋白浓度30g/L为目标的试验组升压药的应用时间更短，并且降低了90d病死率【1】。
四、临床应用白蛋白的相关问题
1、关于浓度的选择：目前临床上使用的白蛋白有多种浓度剂型，国内主要使用的是20%～25%，由于稀释作用，白蛋白浓度的选择很大程度上需要根据其他液体尤其是晶体液的量来考量，如果患者已经出现明显水肿，高浓度的白蛋白可能是一种更好的选择，可以避免水钠储留的加重【22】。
2、关于使用剂量的问题：脓毒症及感染性休克患者入院时血清白蛋白浓度大多存在偏低的现象，且输注白蛋白后血清白蛋白浓度上升速率亦不相同，临床上尚无统一标准。一些大型研究试验组患者入组时给予20%白蛋白300ml，以后每日输注白蛋白以维持血清白蛋白浓度30g/L或者更高；也有入组患者给予20%白蛋白100ml每日3次，连续应用3d使血清白蛋白浓度达到25～29g/L【1,14】。这些研究通过设定血清白蛋白的目标浓度来调整了白蛋白的使用剂量，但两项研究病死率均没有明显改善，仅在感染性休克亚组分析中降低了90d病死率。因此，对于脓毒症患者使用白蛋白的剂量仍需要高质量的RCT加以研究，加上白蛋白费用昂贵，剂量的选择可能同时需要根据患者炎症反应的程度、血浆渗透压、血流动力学参数及经济条件等指标来综合考虑。
3、关于血清白蛋白的目标浓度：血清白蛋白的目标浓度需要根据临床使用白蛋白的目的来决定。脓毒症及感染性休克患者通常需要进行液体复苏，输注白蛋白可以尽快升高胶体渗透压，同时避免输液过多引起液体过负荷，此时单纯监测血清白蛋白浓度没有意义，而需要动态监测血浆渗透压。如果是为了纠正低蛋白血症而长期补充白蛋白，则需要结合患者病情的严重程度、血流动力学状态及营养状态来决定目标白蛋白浓度，此时血清白蛋白浓度可能是一个有用的参考指标【23】，同时它也可以反映人体的合成再生功能，对于判断预后有重要意义。
4、关于白蛋白生物的活性问题：血清白蛋白作为细胞外主要的抗氧化成分，本身易被氧化而逐渐退化，而疾病状态可加速这一过程。作为药物使用的人血白蛋白经过后期人工加工及储存，尽管其维持胶体渗透压的作用依然存在，但其他的生物学功能尤其是抗氧化功能，与新鲜的血清白蛋白相比如何不得而知，也许这也是白蛋白没有使部分危重症患者获益的原因之一【24】，希望未来有检验方法可以量化白蛋白的生物学活性，以此评估脓毒症患者的预后以及指导临床使用。
目前，脓毒症治疗指南推荐应用白蛋白等胶体进行液体复苏，相比人工胶体，各种大型研究尚未发现应用白蛋白对肾脏功能的不利影响。因此，目前认为静脉输注白蛋白是相对安全的。人体血清白蛋白具有多效价的生理功能，其抗氧化、抗炎、维持血管内皮功能完整性等作用，可减轻感染导致的炎症反应对机体的不利影响，降低脏器功能衰竭的发生率。其强大的结合作用可保证临床常用的时间依耐性抗菌药物充分发挥作用，并减少对肝肾等代谢器官的毒副作用；结合及运输新陈代谢所需原料及产物，可维持患者内环境的稳定。综上所述，对于脓毒症及感染性休克患者，静脉输注白蛋白以纠正低白蛋白血症是必要的而有利的，可显著改善病情严重程度。
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