述评｜李秀惠：从病因病机入手提高中医药治疗原发性肝癌的疗效
据2018年数据显示，原发性肝癌为全球第六大常见恶性肿瘤，在肿瘤相关死因中排第四位[1]。现代中医学认为，原发性肝癌属于“癥积”的疾病范畴。其发生主要是基于各种原因导致的长期慢性肝损伤，最常见的病因包括病毒感染、饮酒、摄入黄曲霉素、代谢综合征等，在我国诱发原发性肝癌(以下简称“肝癌”)的主要病因为慢性HBV感染。目前肝癌治疗以现代医学治疗手段为主，尽管已取得一定的疗效，但仍面临早期诊断率低、复发、耐药等问题。
研究发现现代医学的治疗手段联合中医药治疗能通过影响肿瘤发生发展的多条关键通路促进肝癌细胞凋亡、调节机体免疫，从而发挥提高抗肿瘤疗效、预防复发、改善患者生存质量的作用，直至能够延长患者生存期、改善预后[2]。手术、介入等现代医学的治疗手段主要针对的是肝癌细胞和已成之病灶。而中医药治疗则从人体整体出发，调整阴阳之偏颇；因病因病机的不同和变化，随证治之，这就是“治病必求于本，本于阴阳”，是以能取效。
1明辨病因，对因治疗
1.1 明辨病因
现代中医学创立了“症—证—病”相结合的诊疗体系，是通过辨症、辨证、辨病相结合的方式认识疾病本质的过程。症是指患者感受或医师观察、检测出来的疾病表现，是诊断和辨别证侯的主要依据；辨症即是收集、判别患者症状的过程。辨证即将四诊收集到的症，运用中医学理论进行分析，辨明病因、病性、病位，概括为证候的过程。而辨病的目的即是结合现代医学对疾病的认识，充实、完善中医学理论，以便更好地运用中医学治疗疾病。
肝癌发生的始动因素，大致可概括为邪毒内侵，《博雅》关于毒的解释为：“恶也，一曰害也”。此毒可为现代医学概念里的病毒感染，即中医所讲的疫疠之毒，此外尚包括酒毒、药物之毒、饮食不节所致食毒等。以上所讲为肝癌发生的外因。所谓“正气存内，邪不可干”，若机体正气充足，在邪毒入侵之时即将其拒之于外，即是“勇者气行则已”，反之则为“怯者则著而为病也”；因此，正气不足为肝癌发生的内因。
1.2 对因治疗
在明确了病因的基础上，对因治疗是重要的治疗策略。
1.2.1 疫疠之毒
关于病毒感染之疫疠之毒，目前中医药尚无有效治疗手段，现代医学采取抗病毒药物对因治疗，但效果仍不令人满意；但其接种乙型肝炎疫苗预防HBV感染对于防控肝癌的发生有重要意义，是所谓的“上工治未病”。
1.2.2 酒毒
《素问》记载：“酒气盛而剽悍”，中医认为酒性温热，可温经活血，《灵枢》记载可用酒剂治疗“寒痹”；张仲景所创炙甘草汤亦用清酒入药以温经通络。但酒精摄入有一定的成瘾性，《灵枢》将“饮酒使人醉”与“其如刀剑之可以杀人”相比；《素问》记载：“以酒为浆...以欲竭其精，以耗散其真”，是讲长期饮酒可耗伤阴精，酿生病变。长期饮酒可直接伤及肝脏，对于肝癌患者无论是何病因，都要求戒酒。
1.2.3 药毒
古人讲“是药三分毒”，药物多有偏性，能针对病之偏性即为药，反之则为毒。此外，药物是否为毒还与用药者的体质密切相关。是以药不可乱用，应在医生的指导下合理应用。
1.2.4 食毒
“民以食为天”，饮食有节制、有节律、饮食卫生、搭配合理是保持健康的重要因素。肝是重要的消化器官，饮食不合理可直接伤及肝脏，因此合理的饮食是防治肝癌的关键。
1.2.5 正气不足
正气不足是发病的必要因素，合理的饮食、起居生活方式都是养机体正气的方法。《素问》记载：“上古之人，其知道者，法于阴阳，和于术数，饮食有节，起居有常，不妄作劳，故能形与神俱，而尽终天年，度百岁乃去”。此外，尚可适当运动，所谓“流水不腐，户枢不蠹，动也”。
2随“机”应变，辨证论治
2.1 病机演变
当没有理想的病因治疗时，在疾病发展的各个阶段予药物等治疗方式加以干预，亦能够截断或延缓疾病进展，此即病机治疗。中医药能在此中发挥重要作用。病机是指疾病发生、发展、变化及结局的机理，病机是一个动态变化的过程。
在肝癌的发生过程中，使动因素为疫疠、酒、药、食等邪毒内侵肝脏。肝主疏泄，调畅气机；毒邪内侵，肝失疏泄，气机郁结。再有情志不畅，肝气自郁者。《丹溪心法》谓：“气血冲和，百病不生。一有怫郁，诸病生焉，故人身诸病多生于郁”。《类证治裁·肝气》篇云：“相火附木，木郁则化火……”，火为热性，可销铄气津。“气为血之帅”，气郁则血行不畅，郁滞成瘀。气机不畅，脾胃运化失司，导致水湿停滞，甚者成为湿浊、痰浊。痰浊之邪阻于络脉，使得血瘀更甚。再有饮食不节伤及脾胃，痰湿自生；或长期饮酒者，酒为湿热之物，是以酒客“里湿素盛”，湿邪易与热邪相合杂而为病，病势更甚。邪毒、气郁、湿热、痰浊、血瘀肆虐于内，《诸病源候论》记载：“诸脏受邪，初未能为积聚，留滞不去，乃成积聚”，是以癥积乃成。所谓“邪之所凑、其气必虛”，肝癌发生的本身就说明机体正气不足，无以驱邪，邪留不去而成积，是“因虚致积”；再者邪气在体内日久，正气耗伤，更难清除病邪，是“因实致虚”。如此循环，邪气益甚，正气益虚，则病势更笃。
2.2 辨证论治
辨证论治是中医诊疗体系的核心内容，即将四诊所得病情资料综合分析，辨明病因病机概括为证，因证施治的过程。病机不同，治法则各异。
2.2.1 肝气郁滞
《西溪书屋夜话录》：“如肝气自郁于本经，两胁气胀或痛者，宜疏肝，香附、郁金、苏梗、青皮、橘叶之属”。肝气郁滞证常见：胸胁或少腹疼痛胀满，情志抑郁，苔薄白，脉弦。治疗宜疏肝解郁；常用药物有柴胡、枳壳、陈皮、白芍等，常用的代表方剂有小柴胡汤、逍遥散等。
Zhang等[3]用柴胡的有效成分柴胡皂甙-d干预肝癌细胞，发现其能在体内、体外增加肝癌细胞对化疗的敏感性，其可能的作用靶点为GLI蛋白家族。陆国辉等[4]用大柴胡汤含药血清干预HepG2肝癌细胞，发现含药血清能够抑制肝癌细胞增殖，其可能的作用通路为Sirt3/PI3K信号通路。
2.2.2 热毒内盛
常见患者恶热喜冷饮，口干、口臭，面红，舌红，脉洪大，治疗宜清热解毒；但又不可过用，以防寒凉之品闭塞腠理、损伤脾胃，致邪无出路，病情加重。常用的药物有白花蛇舌草、苦参、半枝莲、白英等。
Yang等[5]发现白花蛇舌草提取物乌索酸能够促进对阿霉素耐药的HepG2(R-HepG2)凋亡，其可能的作用靶点为非半胱天冬酶依赖性凋亡诱导因子(AIF)信号通路；而且乌索酸能够抑制R-HepG2荷瘤裸鼠的肝癌生长。Yang等[6]用苦参注射液干预荷瘤小鼠，发现苦参注射液联合低于临床剂量的索拉非尼即能发挥明显的抗肿瘤作用，而且没有明显的不良反应；二药联用还能有效预防术后复发；研究发现苦参注射液能激活小鼠的促炎反应，缓解由肿瘤相关巨噬细胞诱导的免疫抑制作用；经苦参注射液预处理过的巨噬细胞能够显著促进CD8+T淋巴细胞的增殖和活化，且能抑制T淋巴细胞耗竭；提示索拉非尼联合苦参注射液具有增效减毒甚至调节免疫的作用。
2.2.3 痰湿阻络
痰湿内盛可见头晕头重、胸胁满闷、纳差、便溏等，若阻于脉络，可见肢体麻木不仁等，舌体胖大、齿痕，苔白腻，舌下络脉迂曲，脉濡缓，治疗宜化湿运脾，通络散瘀。常用中药有水红花子、泽兰、薏苡仁、通草等。
薏苡仁提取物制剂康莱特被临床应用于非小细胞肺癌和肝癌的辅助治疗，研究[7]发现相较于传统的现代医学治疗手段，联合康莱特注射液能明显改善患者生存质量、减轻患者症状及放化疗等导致的不良反应，患者生存期得到延长。研究发现水红花子[8]、泽兰[9]也具有一定的抗肝癌作用。Cheng等[10]用具有化湿运脾功效的葛花解酲汤干预二乙基亚硝胺诱导的肝癌小鼠模型，发现其能抑制肝癌的发生，抑制肿瘤生长；研究发现，葛花解酲汤能够调整小鼠肿瘤微环境，下调调节T淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞、骨髓来源的抑制细胞水平，上调CD8+T淋巴细胞；且能抑制IL-6等炎症因子以及血管内皮生长因子的表达；提示葛花解酲汤具有调整免疫、抗肝癌的作用。
2.2.4 血行瘀滞
我国的肝癌患者大多在肝硬化的基础上发病，病程较长。“久病必瘀”，血行瘀滞常见：肢体等部位疼痛，痛有定处，皮色紫暗，面色黧黑，唇甲青紫，脉细涩。治疗上常用活血化瘀法，以期改善肝硬化的病理基础。关于活血化瘀中药是否会导致肿瘤转移一直存在争议，临床实践及相关研究提示合理配伍应用活血化瘀类中药不但不会导致肿瘤转移，甚至具有抗肿瘤疗效。应用活血药物时，应注意动态观察血小板和凝血项指标变化情况，如果患者血小板低，有出血倾向，应慎用水蛭等活血破血药物。常用的活血化瘀类中药有郁金、莪术、姜黄、赤芍、水蛭等。若有患者血瘀证出现在血虚的基础上，血弱气少，脉行不畅而成瘀，症见舌下络脉迂曲延长伴见面色不华、舌色淡等，需养血以化瘀，常用药物有当归、丹参、红花等。
Duan等[11]发现姜黄的提取物姜黄素能够下调低氧环境诱导的细胞缺氧诱导因子1α表达，并能够抑制肝癌细胞增殖、迁移及侵袭。Zhu等[12]发现丹参提取物丹参素能够抑制肝癌细胞生长及集落形成，且能促进肝癌细胞凋亡，抑制其迁移及侵袭；相关动物提示丹参素能够抑制肝癌细胞增殖，并抑制肝癌转移，其可能的作用机制为抑制PI3K和AKT磷酸化。
2.2.5 癥积形成
《圣济总录·积聚门》：“牢固推之不移者癥也”，所谓“坚者消之”“结者散之”。癥积形成者，治疗应用软坚散结之法。常用中药有鳖甲、龟板、瓦楞子、牡蛎、昆布等，代表方剂有鳖甲煎丸。
铁明慧等[13]用鳖甲煎丸干预荷瘤小鼠，发现鳖甲煎丸具有促使血管结构和功能正常化、降低血管通透性的作用，并通过改善肿瘤组织的乏氧状态，提高肿瘤对放疗及化疗的敏感性。孙阳等[14]用鳖甲煎丸干预荷瘤小鼠，发现鳖甲煎丸能够抑制肿瘤生长，其作用机制可能为上调Bax、下调Bal-2的表达，并抑制IL-6/Stat信号通路，发挥抗肿瘤作用。
2.2.6 正气虚损
正气不足是发病的内在因素，已成之癌毒损伤肝体，甚者导致肝体耗竭，以致肝不藏血，血不养肝；进而使得肝气运行不畅。是以治疗肝癌应首重调“体”，即调补肝阴肝血，同时调理肝阳和肝气。常用养肝血的中药有白芍、当归、熟地、阿胶等。“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，脾胃为“气血生化之源”，为“后天之本”。所以，治疗肝癌务要顾护中州脾胃，脾胃运化正常，气血方能有序化生，患者才有恢复健康的机会。常用的健脾益气药物有黄芪、党参、白术、山药等。“肾生骨髓，髓生肝”(《素问·阴阳应象大论》)，“东方之木，无虚不可补，补肾即所以补肝；北方之水，无实不可泻，泻肝即所以泻肾”(《医宗必读》)。肝与肾密切相关，肝癌病久常耗伤肾精。故治疗肝癌应注重补益肾精，常用来补肾填精的药物有地黄、槲寄生、杜仲等。
Wu等[15]在体外实验中发现黄芪、白芍提取物能够抑制肝癌细胞增殖，并通过增加Bax/Bal比值、上调caspase-3表达，发挥促进肝癌细胞凋亡的作用；此外还能抑制肝癌细胞的迁移能力；提示黄芪、白芍提取物可能具有一定的抗肝癌作用。Yang等[16]在体内及体外实验中发现槲寄生的提取物能够显著抑制肝癌细胞增殖，这可能与下调c-Myc的表达相关。
以上为肝癌常见辨证及治法之一隅，若病情复杂则治法多杂合，难以一一详述。总体来讲，肝癌病性往往虚实夹杂，治疗时常扶正与驱邪并用，从病因病机出发辨证论治是取效的关键。
中医治病强调整体观、辨证论治，与现代医学强调的“个体化”“精准化”治疗有异曲同工之妙，这是中医的优势，但也使得中医难以实现完全的标准化，影响了中医药在临床上的广泛应用。此外，中医学本身独特的理论体系也使其难以像现代医学一样在世界范围内被广泛接受。中医学与现代医学的理论体系是截然不同的，如果单纯地以中医学理论附和现代医学不免有些牵强附会，甚至会丢失中医学的精髓。以调节免疫为例，现代医学研究往往认为具有补益作用的中药是通过增强机体免疫来发挥作用的，实则不全正确。机体的免疫力与存在于体内的肿瘤可以被看作是一种对立，存在此消彼长的关系。有些补益类中药是通过调节免疫发挥间接地抗肿瘤作用，有些则具有直接的抗肿瘤作用，而在直接抑制肿瘤后，机体免疫自然也会有所恢复，如此便不能讲其作用机制为调节免疫。孰先孰后的真相需要更多的研究去探索。尽管中医药在治疗肝癌中的具体作用机制尚不十分明确，但现代医学的治疗手段联合中医药治疗确实能够增效减毒、改善患者预后。具体怎样结合应用仍需要不断探索。作为中医人，应该传承经典并结合现代科技，不拘泥于所谓的“中西医之争”，使中医药在人类抗击肝癌的道路上发挥更大的作用。
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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2021.09.001
李秀惠，袁慧鑫. 从病因病机入手提高中医药治疗原发性肝癌的疗效[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(9): 2001-2004.
本文编辑：刘晓红
公众号编辑：邢翔宇
全网首发｜《临床肝胆病杂志》2021年第9期“中医药治疗原发性肝癌的研究进展”重点号（执行主编：李秀惠）