一文理清：口服抗凝药的选择与应用

本文作者：田雪梅

抗凝药是一类干扰凝血因子，防止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。但面对特殊人群时，我们该怎么去选择合适的抗凝药呢？新型口服抗凝药与传统口服抗凝药孰优孰劣？

口服抗凝药的历史浮沉

诞生：华法林溯源于 20 世纪 20 年代加拿大和美国北部草原。1940 年，Karl Link 等人从发霉的干草中分离出了具有抗凝作用的双香豆素。1945 年，Link 考虑使用香豆素衍生物作为灭鼠药。但双香豆素的作用太慢，Link等人从150 中香豆素变异结构中找到了 42 号，后来被命名为「华法林」，并于 1948 年作为灭鼠药上市。后经研究，华法林在 1945 年被用于某些需要抗凝治疗的患者。

上市：2003 年，口服直接凝血酶抑制剂希美加群（Ximelagatran）在欧洲被批准用于骨科术后短期 VTE 预防。上市短短几年后，该药被制药公司在全球范围内召回，因为研究显示,接受希美加群治疗的患者中观察到肝酶水平升高。鉴于上述不良反应，FDA 拒绝该药的审批。不过希美加群的研发为新型口服抗凝药（NOAC）绽放奠定了基础。

NOAC 新时代：目前有 4 种 NOAC 被批准用于治疗多种血栓性疾病，即达比加群酯、利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班。与 VKA 不同，NOAC 靶向凝血级联中的特定因子，如凝血酶或因子 Xa。

VKA 与 NOACs 药动力学的 battle

表1：口服抗凝药物的药动学比价

Steffel J. European Heart Journal 2018;00:1-64

特殊人群口服抗凝药如何使用

• 肝功能不全：

肝功能不全患者的抗凝治疗可根据 Child-Pugh 评分来进行调整药物剂量和种类调整，具体剂量调整情况如下表：

表2：肝功能不全口服抗凝药物剂量调整

• 肾功能不全：

首先，根据生化指标，估算内生肌酐清除率；计算公式如下：

Ccr=(140-年龄)×体重(kg)/72×Scr(mg/dl)；Ccr=[(140-年龄)×体重(kg)]/[0.818×Scr(umol/L)]（女性按计算结果×0.85）

表3：肾功能不全口服抗凝药物的剂量调整

• 择期手术如何停药：

表4：择期手术时口服抗凝药的停药时间

• 口服抗凝药物漏服如何处理：（针对所有抗凝药物）

表5：药物漏服的具体处理方式

抗凝药物与其他抗栓药物之间的转换

新型口服抗凝药与其他抗血栓药的替换治疗：

• NOAC替换华法林或肝素：

当 INR < 2.0 时，应立即开始 NOAC 的治疗；当 INR 2.0-2.5 时，可第 2 天开始 NOAC 治疗；如果INR > 2.5，应根据INR的实际值和华法林的半衰期（36—42 h）估计INR 降到 2.5 以下所需时间，并根据再次测定的INR值决定NOAC开始治疗的时间。

• NOAC 替换肝素或低分子肝素：

静脉使用肝素停用后即可开始 NOAC 治疗，因肝素半衰期较短（2 h左右），如果合并肾功能衰竭应注意肝素清除时间延长。对已使用低分子肝素者，可在预期下次使用低分子肝素的时间开始 NOAC 治疗。

• 华法林替换 NOAC：

口服华法林需等待 5-10 d，INR 才能达到目标治疗范围（2.0-3.0）并且个体差异并较大。因此，华法林应与 NOAC 重叠使用一段时间，直到 INR 达到目标治疗范围，才停用 NOAC。

不推荐给予华法林负荷剂量；NOAC，特别是 Xa 因子抑制剂可能对 INR 值有一定影响，因此应在下一次 NOAC 服用前取血测 INR。已停用 NOAC 单独使用华法林时应在停 NOAC 24 h 后再测 1 次 INR，以保证华法林单独使用的抗凝强度已达到目标治疗范围（INR 2.0-3.0 ）。

• 肝素和低分子肝素替代 NOAC：

停用 NOAC 后，在原计划下一次使用 NOAC 的时间，即可开始使用肝素或低分子肝素。

• NOAC 不同种类的替换：

在计划下一次服用原使用的 NOAC 时，即可开始服用更换的另一种 NOAC，停用原使用的 NOAC。

• 阿司匹林或氯吡格雷和 NOAC 的替换：

停用阿司匹林或氯吡格雷后，即可开始使用 NOAC。

新型抗凝药的应用

1. 口服抗凝药物用于卒中预防的剂量推荐：

2. 口服抗凝药物用于DVT/PE的预防和治疗：

小结：

口服抗凝药物具有各自的优劣势，并非新型口服抗凝药物一定优于传统口服抗凝药物；不同疾病各类药物适应症不同，临床使用中，需要结合患者自身特点、疾病因素、药物特点等选择最佳的治疗方案。

| 提问：

哪些药物会影响华法林的抗凝作用？