【病例报道】两阶段伽玛刀放射外科双侧向颅外延伸的GH垂体巨腺瘤
《Clinical Neurology and Neurosurgery》杂志2020年9月23日在线发表俄罗斯Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care的V A Rak, O L Evdokimova, V N Stepanov,等撰写的病例报道《联合治疗后的双侧向颅外延伸的生长激素垂体巨腺瘤，两阶段伽玛刀放射外科治疗作为一种解决方案。Bilateral extracranial extension of giant somatotropic pituitary adenoma after combined treatment. Two-stage gamma knife radiosurgery as a solution》（doi: 10.1016/j.clineuro.2020.106245.）。
1. 介绍
垂体腺瘤(PA)是常见的鞍区肿瘤。垂体腺瘤（PA）根据原发细胞来源和激素分泌类型进行分类。在这些腺瘤中，28%-37%是无功能性的，而其他腺瘤可分泌一种或多种垂体激素。分泌生长激素(GH)会导致肢端肥大症，发生在10 - 15%的垂体腺瘤患者中。在大多数情况下，垂体腺瘤可以通过手术、药物治疗或多种方法的结合来治疗。然而，表现出进袭性行为的肿瘤(快速生长、海绵状窦侵袭、药物治疗耐药或多发性复发)应采用额外的治疗方式，如化疗、放射治疗(RT)和立体定向放射外科治疗(SRS)。对非异位性有内分泌活性的腺瘤的颅外生长知之甚少。在此，我们提出对双侧相颅外延伸的生长激素垂体腺瘤手术及放射治疗后成功的治疗的病例。
2. 病例报告
一位38岁的女性表现为四肢逐渐增大，面部容貌粗陋（ coarsened facial features ）和闭经。体格检查显示有肢端肥大症的迹象。神经系统检查正常，但视野检查显示双侧偏盲（ bitemporal hemianopsia ）。血清GH水平位 340 ng/mL, 血清IGF-1 水平位600 ng/mL。除泌乳素(1096 MU/mL)外，其余垂体激素在正常范围内。磁共振成像(MRI)显示垂体大腺瘤，向鞍上和鞍旁伸展并占满双侧海绵状窦(Knosp分级为IV级)(图1a)。她接受了3个月疗程的奥曲肽治疗，但未见积极效果。经鼻内镜下经蝶窦切除肿瘤。组织病理学检查显示嗜酸性腺瘤。术后血清GH水平降至96ng /mL，但与正常血清水平相比仍处于较高水平。6个月MRI检查显示肿瘤生长。患者接受放射治疗(60Gy,2个月)。
常规MRI扫描鞍区，平扫显示肿瘤在颅内没有生长(图1b)。然而，放疗9年后，MRI扫描证实双侧颞下窝有肿块（ ilateral mass in the subtemporal fossae ）(图1d)。回顾来看，在放射治疗5年后进行(与垂体腺瘤无关)的MRI检查中，我们发现双侧沿上颌神经呈同轴性扩展（ bilateral mass in the subtemporal fossae ）(图1c)。术后8年CT图像显示卵圆孔扩大（ extended foramina ovale ）(图1e)， CT灌注图像证实肿瘤高灌注(图1f)。没有观察到三叉神经功能障碍或任何新的神经体征。
血清垂体激素水平检测显示，除了未附加药物治疗的情况下GH和IGF-1水平在正常范围内(图2)，全垂体功能减退。
基于在对比增强MRI T1加权图像上的计算，立体定向放射外科（SRS）治疗时大致的肿瘤体积左侧部分为13.92 cm3 - 8.74 cm3，右侧部分为5.18 cm3(图1g)。我们采用分阶段的放射外科治疗方案，对左右侧部份进行治疗，间隔6个月，以减少放射毒性的风险。
大体肿瘤体积(GTV)以MRI上所显示的病灶表示。计划靶区体积等于GTV。双侧病变均用50%等剂量线以22 Gy治疗。左侧肿瘤部分附近的关键重要结构有左侧视神经、垂体柄和脑干。这些结构的最大受照剂量分别为6.1 Gy、7.3 Gy和11.5 Gy。而右侧部分，肿瘤附近没有关键重要结构。SRS采用 Perfexion型Leksell伽玛刀进行。
治疗后30个月内无急性放射毒性或神经系统恶化的迹象。30个月MRI随访，肿瘤明显缩小，左侧3.95 cm3，右侧3.97 cm3(图1h)。血清GH水平仍然相对较低，但IGF-1水平略有升高(图2)。到目前为止，没有颅内生长的证据。
图1.大脑的MRI和CT图像。a.术前最初的肿瘤T2加权图像。b术后2年(2008年):T1加权图像鞍区未见肿瘤。c术后5年(2011年):T1加权图像无法识别复发的最初迹象。d术后8年(2014年):双侧颞下窝肿瘤明显扩展。e-f术后9年(2015年):扩大的卵圆孔；在右侧肿瘤部分,3D-CT重建和脑血容量(CBV)增加达4.21ml/ 100 g，在左侧肿瘤部分脑血容量(CBV)达3.75ml/ 100 g,与之相比，在小脑的CT灌注图像上，脑血容量(CBV)为1.36ml/ 100 g。g术后10年(2016年):在GammaPlan 10.1软件中对比增强的T1加权图像上的颞下窝肿瘤肿块。黄色和蓝色的轮廓线显示PTV。h术后13年(2019年):在GammaPlan 10.1软件中，通过对比度增强的T1加权图像上GTV充分缩小。黄色和蓝色轮廓线显示PTV，以反映GTV的变化。
图2. 相关血清IGF-1和GH水平。绿色虚线表示作为疾病控制标准的GH (1 ng/mL)和IGF-1 (约170 MU/mL)的最高水平。时间轴上的黑色箭头表示第1次(左侧肿瘤的)SRS的日期，而黑色箭头表示第2次(右侧肿瘤的)SRS的日期。
3.讨论
在6 - 16%的患者可见，垂体腺瘤（PA）的伸展方向主要为鞍上、鞍下生长及海绵窦侵袭。较大的肿瘤大小和浸润生长到周围的结构是不完全切除肿瘤导致额外的放疗（RT）或立体定向放射外科（SRS）的主要原因。一些研究表明早期(术后6个月以内)辅助治疗，特别是SRS治疗，可以改善肿瘤控制和避免激素功能障碍。
放疗后肿瘤控制率很高，达到91 - 100%，尽管激素缓解率明显较低，约为50% - 60%。大量的研究已经证实放疗（RT）和SRS治疗残留垂体腺瘤（PA）的安全性。最常见的并发症是垂体功能减退(11-34%)和新的视觉障碍(0-11%)。
有临床上异常行为的垂体腺瘤罕见。O’Brien等人报道2例垂体腺瘤的颅内转移(目前称为垂体癌)。第一例患者接受了手术治疗，而第二例患者接受了手术治疗，随后接受放疗。恶性垂体病变，如垂体癌，可转移至中枢神经系统(CNS)的远处区域，甚至中枢神经系统外。在非常罕见的情况下，肿瘤(最常见的是分泌泌乳素和ACTH的腺瘤)可起源于颅咽管和头颅鼻窦的异位垂体组织。
Ip等报道了一例分泌生长激素的垂体腺瘤（PA）原发性单侧经卵圆孔向颅外生长。患者最初接受奥曲肽治疗。6个月后观察到对治疗的部分反应。值得注意的是，奥曲肽后颅外和蝶窦部分的体积没有缩小。在此报告一例垂体大腺瘤，其最初的临床病程是有规律的。治疗多年后观察到双侧颅外扩展继发于放射治疗（RT）。肿瘤复发的确切原因尚不清楚。最初，我们认为EBRT期间肿瘤覆盖不足是第一个可能的原因。然而，我们检查了EBRT计划，发现没有缺乏覆盖的情况。尽管越来越多的证据表明伽玛刀放射外科治疗技术的安全性和有效性，但使用这项技术治疗垂体瘤颅外延伸仍然被忽视。
4. 结论
垂体腺瘤的临床表现可表现为进袭性生长和多次复发。即使是一小部分的残留肿瘤也可以向各个方向扩展，包括一些意想不到的变化，如颅外延伸。即便较大的颅外的垂体腺瘤，也会没有神经病学症状。因此，在联合治疗后，应长期随访，至少每年进行一次定期MRI对比增强检查。伽玛刀立体定向放射外科（SRS）可导致垂体腺瘤的颅外部分缩小，减少病理生长激素(GH)的分泌，而对邻近的关键结构没有任何放射毒副作用。