2021CSCO名家视角 | 真实世界晚期胃肠间质瘤耐药图谱探究
前言
第24届全国临床肿瘤大会暨2021年CSCO学术年会正在如火如荼地进行中，胃肠间质瘤（GIST）专场于2021年9月28日在线上成功举办。
在会议中，江苏省人民医院徐皓教授带来的《真实世界晚期胃肠间质瘤耐药图谱研究》论文发言给大家留下了深刻印象。GIST早期不典型的临床症状增加了其诊断难度，使得部分患者在诊断时已失去手术的最佳机会。即使成功获得GIST手术机会的部分患者，在术后也会面临肿瘤复发的风险。GIST术后如何预防复发，晚期如何调整用药方案一直是临床关注的焦点。近年来随着基因水平研究的不断深入，靶向药物的运用很大程度上减少了GIST 患者复发和转移的风险。但CIST靶向治疗也存在着一些亟待解决的问题，其中最值得关注的便是CIST靶向治疗后耐药的问题。徐教授所撰的《真实世界晚期胃肠间质瘤耐药图谱研究》论文通过对TKI治疗后耐药的GIST患者进行ctDNA检测，探究GIST ctDNA检出情况，进而揭示GIST TKI耐药图谱，为后续治疗方案的抉择提供指导。
会后，我们很荣幸的邀请到徐教授为我们介绍其相关研究成果并分享胃肠间质瘤耐药问题的研究进展。
“真实世界晚期胃肠间质瘤耐药图谱探究”的研究被纳入2021 CSCO 口头报告，能否请您谈谈这项研究着眼于怎样的临床困境，旨在解决哪些问题？
GIST患者在治疗过程中发生耐药是临床上的一大困难，明确其耐药机制可为患者的后续治疗方案提供选择。很多耐药后患者无法获得组织样本，且耐药机制较为复杂。我们通过对82例使用TKI治疗耐药后患者ctDNA NGS检测，通过生信分析ctDNA的检出情况并分析耐药图谱。NGS ctDNA较高的检出率可以克服部分患者取不到肿瘤组织样本的困境，在肿瘤晚期特别是对多发转移患者的耐药监测方面具有实用性。该检测方法在对继发多个突变位点的检测及克服肿瘤的异质性方面具有独特的优势。
GIST耐药影响着患者预后及后续治疗方案的选择，您能为我们讲解一下GIST的耐药主要是哪些机制引起的吗？
GIST患者的耐药主要分为原发性耐药及继发性耐药，无论是原发性耐药还是难以避免的继发性耐药，都使得药物治疗大打折扣。原发性耐药主要由KIT/PDGFRA野生型突变和PDGFRA D842V突变所致。继发性耐药是可能机制包括：(1) KIT/PDGFRA基因继发突变的发生，如KIT 13、14 、17 和18外显子突变，有研究表明KIT外显子11突变的患者中54%的患者存在超过2个以上的继发性突变 (2) 信号通路旁路激活，如PI3K通路。与原发性突变的突变位点相对单一的特点不同，继发突变常呈多克隆的多样性突变方式，通常一线耐药后即存在多个继发突变，具有多重耐药的特征。
在GIST精准治疗道路上，针对克服多重耐药及多个继发突变问题，能请徐教授给我们讲讲近年来取得的重要进展和突破吗？
GIST治疗的多重耐药性问题是近年来研究的热点，在应对耐药性这一问题上近年来也取得了一些令人瞩目的进展和突破。令人可喜的是，今年在中国新上市的两款新药：一是阿伐替尼对PDGFRA D842V突变细胞系抑制能力显著，为伊马替尼原发耐药胃肠间质瘤患者的治疗带来了新希望。二是另外一个是瑞派替尼是一种酪氨酸激酶开关控制抑制剂，通过独特的双重作用机制来调节激酶开关和激活环，可广泛抑制KIT外显子11、13、14和17突变，以及PDGFRA外显子18的突变。瑞派替尼广泛抑制KIT和PDGFRA原发突变和继发耐药突变，给GIST多重耐药患者带来了希望。目前目前瑞派替尼已是晚期GIST患者的首个标准四线治疗药物。在最近刚刚更新的2021CSCO胃肠间质瘤诊疗指南中，瑞派替尼成为晚期GIST二线治疗的推荐，相信未来GIST二线标准治疗的格局有望改变。
结语
CIST分子靶向药物治疗面临的耐药危机是目前亟待解决的问题，对TKI耐药机制的深入研究，可为后续的患者诊疗方案提供指导。针对多重耐药及多个继发突变问题，近年来也取得了一些令人瞩目的进展和突破，其中最值得关注的便是瑞派替尼的成功上市以及指南推荐治疗时机的前移。我们十分感谢徐教授今天的分享，通过徐教授的耐心讲解，让我们对胃肠间质瘤TKI耐药机制和ctDNA检测都有了进一步的认识，同时对晚期GIST患者药物治疗有了更系统的理解。
第24届全国临床肿瘤大会暨2021年CSCO学术年会秉承CSCO的根本宗旨，采取线上线下相结合的方式召开。此次会议以“聚焦创新研究，引领原创未来”为主题，邀请了多位国内著名的专家学者共同探讨肿瘤治疗的进展与突破，聚焦肿瘤临床前沿，力求全面、准确地反映临床肿瘤学领域的新观念和新动态。会议期间将针对各种癌种、肿瘤治疗、以及抗癌新药临床研究等方面开展一系列专题学术论坛，为促进国内临床肿瘤领域的学术交流和科技合作提供平台，欢迎广大CSCO会员和临床肿瘤学工作者积极参与，切磋实践经验，分享研究成果。