Angew：Ni催化不对称分子间Heck及还原Heck反应
不对称Heck及还原Heck反应可以实现烯烃的芳基化过程，为此，化学家们发展了Pd催化的此类反应，并成功应用于生物活性分子的不对称合成。金属Ni含量丰富、价格低廉，相比于Pd来说，金属Ni电正性更高，因此对于C-O键具有更好的氧化加成活性。在Heck反应中，芳基-Ni物种更易于进行β-插入反应，同时，芳基-Ni物种也不易于发生β-H消除过程。目前，甲磺酸酯及甲苯磺酸酯参与的Pd催化Heck反应仅限于烯基或缺电性芳香杂环底物，而Ni催化的Heck反应却可以应用于多种含C-O键的底物（如ArOMs、ArOTs、ArOPiv等）。迄今为止，Ni催化的不对称Heck反应仅限于分子间环化过程（Scheme 1）。例如，Desrosiers和Kozlowski课题组报道了氯化镍催化的不对称Heck环化反应，合成了具有手性季碳的氧化吲哚化合物；随后，Zhou课题组也实现了Ni催化的不对称还原Heck反应，可用于构建取代的吲哚啉及吲哚酮；Wang课题组采用Ni/PyrOx体系也实现了非活化烯烃的不对称还原Heck反应。最近，北京大学深圳研究生院的Jianrong Steve Zhou课题组首次实现了Ni催化的不对称分子间Heck反应，ArOTf、ArOMs及ArOTs底物均可兼容，同时这一体系也适用于不对称还原Heck反应。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202011036）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者采用4-叔丁基甲磺酸苯酯1a与2,3-二氢呋喃3a为模板底物进行条件优化（Figure 1），通过对还原剂、添加剂、溶剂等反应条件的优化，作者确定了反应的最优反应条件为：NiCl2[(R,R)-QuinoxP*]为催化剂、锌粉为还原剂、DMSO为溶剂，底物于100 ℃下反应48 h，最终可以85%的收率与99%的ee值得到目标产物。值得注意的是，反应也具有良好的区域选择性。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
确定最优条件后，作者随后对反应的一般性进行了考察（Scheme 2）。首先作者对ArOTf和ArOMs底物进行了扩展。其中，芳环上的烷基取代基对于反应并没有影响，甲基醚、二芳基醚、氟、三氟甲基、酯基等基团也可以兼容反应条件。但当反应进一步扩展至π环体系时，反应效果较差。作者通过优化发现，采用原位制备催化剂、更换还原剂为二异丙基乙胺的方式，也可以将π环体系底物转化为相应产物。另外，烯基底物也能适用此反应。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
ArOTs底物更加稳定、更加便宜，随后作者对这类底物进行了尝试（Scheme 3），发现缺电性及富电性的ArOTs底物均能通过反应条件实现不对称Heck反应。除了2,3-二氢呋喃，N-Cbz-2,3-二氢吡咯底物也能通过此方法实现不对称芳基化（Scheme 4），但缺电性底物收率较低。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者通过外加1倍量的水，实现了不对称还原Heck反应（Scheme 5），(R)-DuanPhos具有更好的手性控制能力。同样的，缺电性ArOTf底物反应效果较差。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者进行了初步的机理研究及DFT计算，对反应机理有了初步的认识。其中，Ni(0)/Ni(II)或Ni(I)/Ni(III)循环均有可能，但作者认为反应更倾向于经典的Ni(0)/Ni(II)循环。
小结：Jianrong Steve Zhou课题组首次实现了Ni催化的分子间不对称Heck反应，ArOMs、ArOTs及ArOf底物均可以作为芳基化试剂。同时，这一体系还可扩展至不对称还原Heck反应。