【文献快递】立体定向放射外科治疗复性或残留垂体腺瘤后颈内动脉狭窄和脑血管缺血的风险

《Pituitary 》 2021 年2月 20日在线发表美国University of Virginia Health System的Stylianos Pikis, Adomas Bunevicius, Jason Sheehan撰写的《立体定向放射外科治疗复性或残留垂体腺瘤后颈内动脉狭窄和脑血管缺血的风险。Internal carotid artery stenosis and risk of cerebrovascular ischemia following stereotactic radiosurgery for recurrent or residual pituitary adenomas 》（doi: 10.1007/s11102-021-01134-7.）。

目的:

探讨立体定向放射外科治疗复发或残留垂体腺瘤后颈内动脉(ICA)狭窄和脑血管意外的发生率。

垂体腺瘤占所有原发性脑瘤的10 - 20%，并已被证实发生在高达20%的普通人群中。它们大致分为两类。功能性垂体腺瘤包括分泌超量的正常垂体激素的肿瘤，并根据其分泌的激素表现出各种不同的临床症状。第二组为非分泌性或无功能垂体腺瘤。它们约占所有垂体肿瘤的30%，典型的症状是由于压迫相邻结构所致。对于大多数垂体腺瘤患者，特别是垂体卒中或视觉功能恶化的患者，经蝶窦入路手术切除是最有效的初始治疗方法。然而，单纯手术切除的长期肿瘤控制率在50 - 90%之间，并取决于肿瘤类型、大小和位置、有无侵袭和随访时间等因素。立体定向放射外科(SRS)已被确立为一种普遍安全有效的治疗复发和残留垂体腺瘤的方法。

SRS治疗垂体腺瘤最常见的放射副反应是21% - 58.3%的患者出现新发垂体前叶功能减退，3-9%的患者出现视觉缺陷和其他短暂或永久的海绵窦颅神经麻痹。SRS治疗复发性或残留性垂体腺瘤的更为罕见的并发症包括脑实质放射损伤、放射诱发肿瘤和临床证据，或无症状性颈内动脉或闭塞。

方法:

对所有在我们医院接受单次分割SRS治疗的复发或残留的无功能、生长激素和分泌ACTH的垂体腺瘤的患者都进行回顾性识别和回顾。作一项全面的文献综述，以确定关于SRS治疗垂体腺瘤后颈内动脉(ICA)狭窄-闭塞性疾病的研究报告，并比较SRS治疗组与一般人群颈动脉狭窄和缺血性卒中的风险。

结果:

在我们医院接受SRS治疗的528例患者，[其中女性312例，男性216例;SRS治疗时的中位年龄46岁(范围12-80岁)]符合研究纳入标准。

在这些肿瘤中，236例(45%)是无功能的，158例(30%)是分泌生长激素的，134例(25%)是分泌ACTH的垂体腺瘤。在进行GKRS治疗之前，515例(98%)和11例(2%)患者分别接受了经蝶窦手术和开颅手术切除腺瘤。27例(5%)患者曾接受过辅助放疗(补充表1)。SRS治疗时，平均治疗肿瘤体积为3.63 cm³ (SD为2.96 cm³)。无功能垂体腺瘤的中位处方剂量为20Gy(范围12 - 25Gy)，功能性垂体腺瘤的中位处方剂量为25Gy(范围10 -30Gy)。

平均临床随访期为68.87个月(SD±43.29)，平均影像随访期为55.99个月(SD±38.03)，无明显的脑缺血事件发生。2例患者出现无症状、SRS治疗后的颈内动脉(ICA)狭窄。共有8例垂体腺瘤放射外科治疗后颈内动脉狭窄的闭塞性疾病的病例报道。其中2例罹患缺血性卒中，但恢复良好。

在我们的队列中，每1000例患者年颈内动脉(ICA)狭窄发生率为0.70(95%可信区间为0.12 - 2.33)。

典型案例1

患者女性，49岁，库欣病病史12年。内分泌学检查显示血清皮质醇和ACTH水平升高。脑部MRI扫描显示最大直径1.1 cm的右侧垂体大腺瘤。她随后接受了经蝶窦腺瘤切除术，但在切除后并没有达到缓解。术后给予米非司酮400mg /天，据报道症状有所改善。然而，手术10年后，她出现进行性头痛，伴高血糖、高血压、闭经和体重增加12个月的病史。24小时尿游离皮质醇测试升高，复查脑部MRI显示肿瘤复发为阴性。患者接受SRS治疗。治疗体积包括蝶鞍和两侧海绵窦，剂量为20Gy，50%等剂量线。ICA海绵窦段的最大剂量约为35Gy(图1)。在放射外科后，她获得了缓解，24小时游离尿皮质醇水平正常。然而，在20个月和32个月的随访中，她发现左侧颈内动脉海绵窦段部分狭窄(图2)。在SRS治疗后32个月的最后一次随访中，她的颈动脉狭窄仍然无症状。

图1伽玛刀放射外科剂量计划。黄色轮廓对应于照射到蝶鞍和双侧海绵窦的20Gy等剂量线。绿色等剂量线对应的辐射剂量为30Gy(外围绿色)和35Gy(内圈绿色)的区域。左侧颈动脉最大受照剂量约为35 Gy。

图2 冠状位T2加权脑部MR图像显示颈内动脉海绵窦段流空进行性缩窄。a在伽玛刀放射外科治疗前1个月，b在第20个月和c在32个月随访。

典型案例2

该患者既往报道随访明显较少。简而言之，患者为一例46岁女性，因持续性库欣病在两次经蝶窦切除术后均未能实现内分泌缓解(图3)而接受放射外科治疗。SRS治疗后，患者在24小时尿游离皮质醇水平正常的情况下获得缓解。然而，在随访12个月的脑部MRI上，她发现左侧海绵窦段颈内动脉（ICA）狭窄(图4)。此后，患者一直无症状，侧枝循环良好。该患者已接受每年一次的脑部MRI观察，不需要血管内治疗。SRS治疗后6年，患者无颈动脉狭窄症状，且因库欣病内分泌缓解。

图3伽玛刀放射外科治疗剂量计划。黄色的线表示50%等剂量线，对应23 Gy。照射到左侧ICA的辐射剂量对应于绿色等剂量线，介于30(外围绿色)和40Gy(内圈绿色)之间。

图4在3年随访时间点的连续、冠状、T2加权脑部MRI a-c、e、f和d冠状、脑部CT血管造影显示左侧ICA狭窄进展。a放射外科前的MR, 立体定向放射外科治疗后b1 -， c2 -， d4 -， e5 -和f6年的MRI.

文献综述

我们确定了六例以前发表的SRS治疗复发或残留垂体腺瘤后ICA狭窄或闭塞的文章(表1)。包括我们的系列SRS治疗垂体腺瘤后ICA狭窄或闭塞有4例女性和2例男性(中位年龄35岁,范围从30到54岁)。缺乏2例患者的人口统计学数据。功能性垂体腺瘤6例，无功能性垂体腺瘤2例。分泌激素腺瘤包括2例分泌促肾上腺皮质激素的(目前病例)，1例分泌生长激素的和1例分泌生长激素/催乳素(表1)。

ICA狭窄为5例，ICA闭塞3例。从SRS到诊断ICA狭窄或闭塞的中位时间为54个月(范围从12到84个月)。据报道，6例患者的ICA接受的最大辐射剂量为20至44.7Gy。SRS治疗后，4例患者有随访资料。SRS治疗的中位随访时间为40个月(12 - 72个月)。

报告了所有患者的临床表现数据。有6例患者在监测影像中偶然发现了ICA狭窄。而1例右侧ICA闭塞伴有左侧偏瘫、左侧面神经麻痹，1例右侧ICA闭塞伴有同侧黑矇（ipsilateral amaurosis），后因严重右侧ICA狭窄而行球囊血管成形术。其余患者采用保守治疗。没有关于ICA狭窄或处理SRS治疗后并发症的死亡率报告。在随访的临床评估中，无症状患者都未出现因ICA狭窄引起的新症状，2例有卒中症状的患者均完全康复(表1)。

讨论

放射外科治疗复发或残留垂体腺瘤后颅内颈内动脉（ICA)）狭窄-闭塞性疾病是非常罕见的并发症。在我们的队列中，无症状ICA狭窄的发生率为0.70 / 1000例患者-年，没有患者经历缺血性卒中。在一般人群中，无症状、大血管、颅内狭窄-闭塞性疾病的报告的患病率估计为3.5%至12.9%，而在脑血管功能不全的患者中，在一项研究中，无症状的ICA超过（>）50%的狭窄发生率为14%。颅内血管狭窄与3.5%/年的卒中风险相关，约占所有缺血性卒中的10%。ICA狭窄的传统危险因素包括非裔美国人和西班牙后裔、代谢X综合征、年龄>65岁，高血压，糖尿病，缺血性心脏病。垂体腺瘤压迫颈内动脉（ICA）是一个罕见的事件。在我们的队列中，没有患者在肿瘤切除术前或SRS治疗之前因垂体腺瘤而发生ICA压迫。根据我们的研究结果，Molitch等报道侵袭海绵窦并包绕颈内动脉的垂体腺瘤的ICA受压发生率为1.7%(1/58)。

SRS治疗垂体腺瘤后海绵窦段ICA狭窄-闭塞性疾病的病理生理学尚不清楚，有两种假说提出。第一种理论认为，电离辐射后的颅内血管阻塞是由于剂量依赖的DNA损伤，从而引发血管内皮细胞高度增生，导致血管腔狭窄。为防止SRS治疗后ICA的放射损伤，建议避免在ICA附近有超过90%等剂量线热点，并尽量减少对ICA的辐射剂量。第二种假说认为海绵窦肿瘤放射外科疗后颅内ICA狭窄-闭塞性疾病与肿瘤生物学和肿瘤对放射外科的反应有关。

围绕ICA的鞍旁肿瘤可能在SRS治疗后进展，通过类似于外侧钳夹血管的机制导致ICA管腔狭窄或阻塞。支持这一理论的证据来自一项研究，在155例海绵窦脑膜瘤中，SRS治疗了9例ICA狭窄-闭塞性疾病，而在129例分泌GH的腺瘤患者中，SRS治疗了0例。在该研究中，处方等剂量线、治疗体积和使用的等中心点数目与发生ICA狭窄性疾病的风险之间没有关联。在我们的患者中，在SRS治疗后的影像中没有发现病变血管和进展的残留腺瘤之间的接触。此外，据报道，向人体血管照射大于25 Gy的辐射剂量与罕见的闭塞相关。ICAs的最大辐射剂量分别为35 Gy(患者1)和40 Gy(患者2)，因此我们推测放射性损伤是我们患者ICAs狭窄-闭塞性疾病的一个贡献机制。

尚不明确SRS治疗后颅内ICA狭窄-闭塞性疾病的自然病程。在我们的回顾中，从行放射外科治疗到诊断ICA狭窄或闭塞的时间在12个月到84个月之间变化范围很大。表现方式也是多样的。1例患者表现出脑缺血的症状，7例患者无症状，常规随访神经影像学诊断。尽管使用抗血小板药物治疗，其中1例患者出现脑缺血症状，随后接受经皮腔内血管成形术治疗。在我们的回顾中，放射外科治疗后ICA狭窄性疾病的预后很好，没有死亡率和永久的神经疾病的报道。然而，由于疾病罕见，缺乏具体的循证治疗建议。

然而，在我们接受SRS治疗的垂体腺瘤患者以及文献报道的垂体腺瘤患者中，ICA狭窄的风险出现在一般成人人群中狭窄闭塞性疾病的风险范围内。根据我们的综述，对于无症状的SRS治疗患者，最初对ICA狭窄的保守治疗似乎是合适的。血管内治疗可保留给那些症状持续或尽管有最好的医疗处理仍出现新症状的患者。在我们的实践中，我们的目标是通过严格管理颅内血管狭窄-闭塞性疾病的已知危险因素，如高血压、糖尿病和IHD，来降低每年3.5%的卒中风险。高血压是缺血性脑卒中和脑出血的主要危险因素，即使在血压正常范围内，随着血压的升高，发生脑卒中的风险也会增加。对高血压患者进行药物治疗，使血压达到目标值<140/ 90mmhg是我们的方针,并定期监测高血压前期患者的血压。然而，无症状或症状性颈动脉狭窄患者的最佳血压管理仍是一个有争议的话题，应根据患者的具体情况逐步实施医疗管理。此外，建议对所有的患者按照现行的卒中一级预防指南修改生活方式。

结论:

与普通人群相比，SRS治疗垂体腺瘤似乎并不会显著增加颈内动脉(ICA)狭窄闭塞性疾病和缺血性卒中的风险。然而，SRS治疗照射后确实会发生血管损伤，神经外科医生应该注意这一罕见的事件。治疗取决于表现，并应符合当代中风预防指南。及时的识别和根据现行的指南处理对预防缺血性卒中是至关重要的。