Nature genetics | 儿童脑瘤的根源是发育迟缓 (1区 IF=25.455)
编译：罗睺，编辑：十九、江舜尧。
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加拿大麦吉尔大学Selin Jessa等人于2019年11月15号在遗传学顶级期刊Nature genetics期刊上发表题目为《Stalled developmental programs at the root of pediatric brain tumors》的文章，该研究提供了一个以模拟肿瘤并准确的读出治疗效果的框架。结果揭示了在儿童脑瘤的各个亚型中，特定神经祖细胞的分化受损是儿童脑瘤的常见机制。
一直以来，人们怀疑儿童脑瘤是天生的。为了研究这个脆弱的发育阶段，研究者对超过65000个细胞进行了单细胞转录组分析，这些细胞来自脑的两个重要区域：胚胎桥和前脑。研究人员得到了191个不同细胞群体的特征，并定义了区域细胞的差异性和分化动态。将大量肿瘤转录组映射到该数据集上，显示WNT髓母细胞瘤与菱形唇来源的苔藓纤维神经元谱系相匹配，多层玫瑰花结样胚胎瘤完全涵盖了一种神经元谱系，而2a/b组非典型畸形/横纹肌样肿瘤可能起源于神经外胚层。重要的是，单细胞肿瘤图谱揭示了高分辨率的细胞层次结构，同时反映了相应正常谱系的转录进程。该研究表明特定神经祖细胞的分化受损是这些小儿癌症（恶性肿瘤）的常见机制，并为未来的建模和治疗干预提供了一个合理的框架。
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图1 | 发育中的小鼠脑桥和前脑的单细胞分析。
a，在单个样本水平上鉴定的所有细胞群的分类。
b，小鼠脑桥的标记t -SNE嵌入（n = 27954个细胞）。
c，在整个时间过程中，各主要细胞类细胞在脑桥中所占比例。
图2 | 脑桥神经形成和神经胶质再生的模式和分化动力学。
a，来自胚胎时间点（n = 976个细胞）的脑桥祖细胞的PCA 。细胞按群集分配着色。
b，在a图PCA空间中，脑桥祖细胞通过选择典型基因标记来着色来表达祖细胞样（Vim），增殖(Top2a)、神经源性(Hes6)或星形细胞(Aldoc)过程。
c，脑桥祖细胞的推断分化轨迹。
d，与命运决定相关的转录因子在桥脑祖细胞分化轨迹上的表达。
e，f，t-SNE图。
g，标志着少突胶质细胞（顶部），星形胶质细胞（底部，Fabp7，Gfap，Aqp4）或室管膜（底部，Foxj1）分化的规范基因的表达，如e和f所示，在t- SNE 各自谱系的细胞中显示。
图3 | 发育谱系的投影将大量患者样本分层。
a，t -SNE根据对发育图集的ssGSEA预测，对大块肿瘤和正常脑样本进行可视化，按类型区分肿瘤。
b，正常脑和肿瘤类型的最佳匹配发育群体。
图4 | WNT髓母细胞瘤表现出更少的菱形唇来源的苔藓纤维神经元。
a， 使用一组包含桥脑神经元和来自小鼠胚胎桥的细化前体细胞的标记，对大量WNT MB患者样本（n = 10）进行去卷积分析（CIBERSORT）。
b，用于在苔藓纤维神经元（n = 198个细胞）和所有其他初生桥脑神经元簇（n = 939个细胞）之间进行差异基因表达分析的火山图。
c，使用基于森林的随机方法鉴定出的苔藓纤维神经元的判别基因按其分类得分进行排序。
d，在大量WNT MB转录序列中，使用最新方法分析鉴定出的前20个基因促进苔藓纤维神经元信号的ssGSEA富集。
e，苔藓纤维神经元系基因大量rna-seq表达的箱型图，与其他肿瘤类型相比，WNT MB基因表达显著上调。
f，WNT髓母细胞瘤起源谱系模型。
g-h，WNT髓母细胞瘤患者标本的scRNA-seq谱分析。
图5 | scRNA-seq肿瘤样本的CNA分析。
a，基于拷贝数信号的细胞UMAP嵌入。
b，基于拷贝数显著变化着色的细胞UMAP嵌入。
c，每个染色体每群落的拷贝数分布。
d，UMAP嵌入，每个WNT和ATRT肿瘤样品的细胞通过在单个样品空间中的簇分配进行着色，而其他细胞则显示为灰色。括号中表示每个样品的细胞数。
e-f，CNA调用ETMR1样本。
图6 | ETMRs完全概括了神经元谱系。
a，Ttyh1在发育中的小鼠脑中的平均表达。显示了RGC，星形胶质细胞和室管膜细胞，每种类型的细胞数均显示在底部。
b，来自神经元分化途径的代表性标志物的基因表达。
c，t-SNE和聚类，其中非恶性簇用细胞类型标记，恶性簇仅用数字标记。
d，正常小鼠前脑（左）和ETMR患者样品簇（右）中推断的转录因子调节子激活的热图。
e，在ETMR患者样本（列）中ssGSEA富集Hallmark生物学途径（行）的热图。
f，ETMR肿瘤结构模型，概括了神经元分化过程。
图7 | 2a/b型ATRTs与神经外胚层细胞类型不匹配。
a，已发表的小鼠胚胎发生图谱在E6.5和E8.5（n = 18140细胞）之间的UMAP可视化。
b，胚胎发生图谱中ATRT分子亚型基因特征的ssGSEA评分。
c，患者ATRT样本的scRNA序列分析：t-SNE可视化和聚类。
d，ATRT组2a/b、小胶质细胞和细胞毒性T细胞基因标记的平均表达和vim的表达，表现在t-SNE嵌入图(Top)和小提琴图(Bot)中。
图8 | H3K27M细胞的分化潜能受损。
a，小鼠图谱中H3K27M HGG 中Irx2和Pax3，核心转录因子表达的热图。
b，基于ssGSEA将大量转录本投射到发育细胞群体的PCA。
c，在每个个体复制的分化协议后，选择签名后ssGSEA评分的变化。