ASH19 Day2: 知向谁边？
LCAR-B38M的LEGEND-2研究更新
PFS 19.9mo ；OS 36.1mo
昨天遗漏了囧桑的JNJ4528， 采用了2个单域抗体的VHH作为结合区域特异性靶向BCMA不同的表位，之前在LEGEND-2研究者发起的研究中证明了疗效
CARTITUDE-1研究是一项1b/2期研究，1b阶段主要评估安全性并确认RP2D，2期阶段主要评估JNJ4528的疗效
基线方面以前过于纠结prior lines of therapy，现在发现Penta exposed and Penta-refractory可能更关键：先前接受治疗的中位数5，86%是蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38三药耐药，72%患者先前接受5药方案并且31%是5药难治，剂量中位值0.73x106 CAR+ cells/kg(摘要)
安全性方面，≥Gr3的血液学毒性较多，应该是和清除淋巴细胞的处理相关，而≥Gr3的非血液毒性主要是肝毒性；
【摘要】最常见的AEs包括：CRS 88%、中性细胞减少 80%、贫血 76%、血小板减少 72%。≥3级的血液AEs包括：中性粒细胞减少76%、血小板减少60%、贫血48%，其中80%的患者（20/25）经历的是1-2级CRS，剩下1例3级、1例5级（4级CRS后遗症）
CRS一般在7天左右出现；1例患者报道DLT是持续的Gr4 CRS，这名患者在第99天因并发症死亡；Gr3 神经毒性和Gr3 CRS同时发生（【摘要】CRS 88%，其中80%的患者（20/25）经历的是1-2级CRS，剩下1例3级、1例5级（4级CRS后遗症））
摘要披露的整体客观缓解率 91%（19/21），其中4例sCR、2例CR、7例vgPR、6例PR，而在大会上披露随着随访时间的延长，深度缓解且持续：整体ORR 100%(29/29)，其中sCR 66%(19/29)、CR 3%(1/29)、vgPR 17%(5/29)、 PR 14%(4/29)，不管是≥CR还是≥vgPR，都有明显提升
缓解快速：至初次缓解时间 1mo，至初次CR时间 1mo，接受MRD评估的患者中100%是MRD阴性，6个月的PFS率 94%(27/29)
PK特征显示CAR+T数目的峰值在10-14天就能达到，而且峰值时扩增的CAR+ CD8 T细胞主要更偏向中央记忆细胞亚群，对应着持久的效应功能
简单小结
RP2D 0.75X10^6 CAR T cells/kg作为RP2D
安全性整体可控：93%(27/29)的患者报道CRS，大部分1-2级，1例3级，1例5级，而神经毒性通常伴随CRS
观察到快速且深度的缓解
MRD可评估的患者全部是阴性
。。。
下面就是下一代BTKi的比拼，礼王府收了Loxo，衡山派收了ArQule，庙堂之高 or 江湖之远？
明天是ARQ-531的Presentation，先预习下：ARQ531的研发最初主要是为了克服共价BTKi治疗后出现的C481S突变，ARQ531口服利用度好、可强效同时抑制BTKI野生型和C481S突变，已经在小鼠模型中证明了优于伊布替尼，并且对伊布替尼抵抗的CLL、Richter转化及其他B细胞肿瘤有活性
这次是Ph1剂量递增试验的最终结果，入组标准包括先前接受过至少2轮治疗的复发或难治CLL/SLL、华氏巨球蛋白血(WM)、B细胞NHL，其中CLL/SLL、WM和MCL患者先前必须接受过BTKi治疗，排除了那些对BTKi无法耐受的患者
患者基线看，CLL/SLL患者占62%(29/46)，接受过共价BTKi治疗的中位时间3.9年，C481S占79%(23/29)
治疗队列：Cohort 1-5 是≤30mg QD，Cohort 6-8分别45、65和75mg QD，其中65mg QD进展了扩展
先看最关键的，9例BTK C481S突变的 R/R CLL患者接受65mg QD剂量后8例获得缓解，ORR 89%，相比EHA19上的67%(4/6)提升
EHA19上报道了1例Richter转化患者，这例患者获得PR，而在这次≥65mg QD剂量的6例患者中3例PR，B-NHL中也报道有缓解
可以看出，14例PR全部只在≥65mg QD高剂量组出现，而45mg QD组出现的1例PR也是递增到65mg才出现
ARQ-531相关的淋巴细胞增多伴随着快速持久的节点反应
安全性：
65mg QD被确认为RP2D：≤30mg QD 和45mgQD均未出现DLT；65mg QD队列有1例DLT是Gr3 的皮疹，需要处理终止了治疗；75mg QD组没有DLT，但2例Gr2 皮疹，1例Gr2 味觉障碍，其中1例终止，3例剂量降低到65mg QD
MTD未达到
安全性事件方面，≥Gr3的TEAE主要有中性粒细胞降低19%、血小板降低13%，高血压13%、背痛6%、皮疹6%，但是药物引起的≥Gr3的TEAE：中性粒细胞13%、血小板降低4%、皮疹2%，当然没有报道有共价BTKi引起的出血和房颤
后续Ph2正在进行，65mg QD为Rp2D：针对R/R CLL、Richter转化和多种B细胞恶性肿瘤
Loxo-305 FIH结果
Loxo-305是下一代、高选择性、口服、非共价的BTKi，在临床前研究中可以同时抑制野生型及C481突变的BTK。
剂量从25mg QD爬到200mg QD，确认MTD及RP2D，入组标准包括先前≥2L治疗——包括了对BTKi不耐受
没有报道房颤、出血这类与共价结合的BTKi相关的AE
没有报道3-4级TEAE及TRAE，也没有DLT，MTD未达到，安全性极好
从最低的25mg QD剂量开始的所有剂量患者中均有缓解，另外在对BTKi抵抗的MCL和CLL患者中不管是否携带C481S，均报道缓解；另外不管起始剂量或先前治疗方式，所有的CLL患者均缓解
CLL患者ORR 77%，其中PR62% ，PR-L(淋巴细胞增高的PR)15%，可以看出缓解程度是随着治疗而加深的
MCL患者ORR 50%，其中 CR 17%， PR 33%
游泳图显示，RR CLL患者中的很多缓解都是“淋巴细胞增多—>PR-L—>PR”的过程
病例1 伊布替尼治疗后获得性C481S突变的CLL患者，接受Loxo305 50mg QD，第2个疗程PR-L肿瘤缩小59%，第5个疗程缩小69%获得PR
病例2 伊布替尼治疗后获得性C481S突变的CLL患者，接受Loxo305 100mg QD，循环CLL细胞中检测到快速持续的pBTK和pERK抑制，治疗开始Day8观察到淋巴细胞增多，第5个疗程PR-L肿瘤缩小56%
所以Loxo-305在CLL和MCL中证明了疗效，另外安全谱也很好
先前摘要
SYK/JAK inhibitor cerdulatinib in r/r PTCL and CTCL
整体PTCL ORR 34%，其中AITL中缓解率最高 ORR 52% ， PTCL-NOS无缓解
整个CTCL ORR 43%，其中蕈样真菌病(MF）ORR 48%
TRANSCEND NHL 001: Lisocabtagene Maraleucel (JCAR017) in R/R Aggressive NHL
Nivo单药治疗 RR PTCL的前瞻性研究，虽然ORR 33%还凑合 ，但是DoR太短且超进展，就停了：T细胞淋巴瘤：同时表达PD-1及PD-L1/2的肿瘤