消化道出血，氯吡格雷和ASP？
针对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）二级预防，抗血小板药物早已经不是一种陌生的选择。至今为止，阿司匹林仍是长期单抗血小板治疗的主要选择，但也有部分医师认为，为了降低胃肠道不良事件风险，可以用氯吡格雷替代阿司匹林。
对于这种说法，我们首先需要反问：是否有科学依据？从作用机制及临床数据角度，是否有证据证实氯吡格雷更安全？
其次，还需考虑这一操作所带来的长远影响。在二级预防中，抗血小板药物一般需要长期或终身服用，药物的选择将直接影响到患者的依从性和残余心血管风险。
因此我们有必要再次审视这两个方案，以免让一个有待商榷的观点影响万千患者的治疗结局，形成医学上的“蝴蝶效应”。
从机制看，
氯吡格雷的消化道不良反应风险真的更低么？
作为与二甲双胍并列的医学史上两大“神药”之一，阿司匹林在心血管疾病治疗中的地位毋容置疑，但胃肠道副作用却始终是它的“逆鳞”。众所周知，作为环氧化酶（COX）抑制剂，阿司匹林主要通过减少血栓素A2的合成发挥抗血小板作用，而其对胃部也会产生一定作用，主要途径有两种：直接作用于胃黏膜，削弱黏膜屏障；通过全身抑制COX活性，减少前列腺素生成，从而影响胃肠道血流及黏膜功能。
为了最大程度地降低胃肠道出血风险，肠溶剂型应运而生。通过在活性成分外包裹耐酸的肠溶包衣，使得药物的吸收主要发生在肠道，以减少局部作用对胃黏膜的影响。因此，我们反复强调，肠溶阿司匹林应在饭前空腹服用，以减少食物对胃酸中和作用的影响，避免肠溶包衣在胃部的提前崩解。这与传统认识——餐后服用药物以减少不良反应显然不同。
相较之下，氯吡格雷的消化道损伤机制就显得不那么“众所周知”了。
氯吡格雷作为P2Y12受体抑制剂，主要通过抑制二磷酸腺苷与血小板受体的结合，阻止血小板聚集。需要注意的是，氯吡格雷通过阻止消化道黏膜损伤修复、影响溃疡愈合，同样会对消化道产生不利作用[1]。对于有消化道出血病史的患者，还会升高其出血风险。
图1 阿司匹林与氯吡格雷的消化道损伤机制
从证据看，
阿司匹林与氯吡格雷的消化道不良反应风险如何？
迄今为止唯一一项阿司匹林与氯吡格雷头对头的大规模随机化临床研究CAPRIE[4]提示，阿司匹林325mg/d与氯吡格雷75mg/d的整体出血风险相当（阿司匹林vs氯吡格雷：9.28% vs 9.27%），且在严重腹泻（0.11% vs 0.23%）、消化不良/恶心/呕吐（1.23% vs 0.97%）的发生率方面无显著差异。
CAPRIE研究中，尽管阿司匹林325 mg/d的胃肠道大出血相对风险相较于氯吡格雷有所升高，但荟萃分析[5]发现，阿司匹林组的绝对风险增加仅为0.12%/年，即每年治疗833例患者才会比氯吡格雷多发生1例胃肠道大出血。此外，需注意的是，CAPRIE研究中阿司匹林的用法用量为325 mg/d，有理由推测，对于中国常用的低剂量阿司匹林（75-100mg/d）胃肠道出血风险应当更低。
从组织病理学改变来看，抗血小板药物消化道损伤从轻到重包括糜烂、溃疡、穿孔和出血等（图2）。一项内窥镜检查发现，服用氯吡格雷患者的出血点和消化性溃疡发生频率显著高于阿司匹林服用者[2]，患者溃疡面积更大，出血点更多（图3）。也就是说，与阿司匹林相比，氯吡格雷所致的消化道损伤多为严重损伤。
图2 抗血小板药物消化道损伤的组织病理学改变
图3 与阿司匹林相比，氯吡格雷引起的严重消化道损伤的比例更高
氯吡格雷应用中存在的一些问题
除了胃肠道不良反应以外，氯吡格雷临床应用中也存在一些值得关注的问题，医师在决定处方前需要了解以下信息：
氯吡格雷是一种前药，其疗效受肝细胞色素P450酶（CYP）2C19基因多态性影响，患者容易出现治疗无反应（氯吡格雷抵抗）。我国人群CYP2C19 LOF基因（功能缺失等位基因）携带者的比例高达58.8%，高于欧洲人群，更容易发生氯吡格雷抵抗[6]。
研究显示，在接受支架置入的STEMI患者中，多达25%患者存在氯吡格雷抵抗，6个月随访期间出现再发心血管事件的比例可高达40%[7]，远高于无氯吡格雷抵抗的患者（6个月出现再发心血管事件的风险是0~6.7%）。
奥美拉唑或艾司奥美拉唑与氯吡格雷合用时，可产生竞争性抑制作用，大幅升高缺血性事件风险，而此类药物恰恰是预防消化道不良反应的最常用药物。
老生常谈：如何降低抗栓药物的消化道出血风险
那么在临床实践中，如何用好阿司匹林？在发挥抗血小板作用的同时，降低消化道出血风险呢？指南的推荐意见总结如下[8]：
在发生消化道损伤前，应筛查评估高危人群，如果存在幽门螺旋杆菌感染，可以先治疗感染。如果存在消化道溃疡或出血病史、联用糖皮质激素或其他高出血风险药物等危险因素，应考虑在阿司匹林基础上加用质子泵抑制剂预防。
发生消化道出血时，权衡出血与缺血风险决定是否停药。对于单药治疗且再出血风险较低的患者，应当考虑继续服用阿司匹林；再出血风险较高的患者，应停用阿司匹林。双联抗血小板治疗的患者，如果再出血风险较高，可以停用氯吡格雷，继续使用阿司匹林。
对于单药治疗且停用阿司匹林的患者，消化道出血停止后，尽快（3天）恢复阿司匹林治疗，并联合质子泵抑制，不建议使用氯吡格雷替代。
图4 2018 ESGE（欧洲胃肠道内镜学会）指南对非静脉曲张性上消化道出血的诊断和管理推荐意见
小 结
综上所述，无论是机制分析还是临床研究结果，均无法得出“氯吡格雷的消化道损伤风险更低”这一结论。
消化道不良反应是抗血小板药物不可避免的问题，临床实践中应当重视药物的规范化使用，尽可能地降低不良反应风险，使患者的获益最大化。即便遇到出血问题，也应当合理应对，而不是直接更换抗血小板药物。
基于阿司匹林确证的疗效与安全性，丰富的临床应用经验，各大指南和共识[9,10]仍将阿司匹林列为ASCVD长期二级预防的优选药物，而氯吡格雷等P2Y12抑制剂仅作为阿司匹林不耐受时的选择。
参考文献：
1.中国医师协会心血管内科医师分会, 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会, 中华医学会消化内镜学分会, 等. 急性冠状动脉综合征抗栓治疗合并出血防治多学科专家共识. 中华内科杂志, 2016, 55(10): 813-824.
2.Tsai TJ, Lai KH, Hsu PI, et al. Upper gastrointestinal lesions in patients receiving clopidogrel anti-platelet therapy. J Formos Med Assoc, 2012, 111(12):705-710.
3.Sørensen R, Hansen ML, Abildstrom SZ, et al. Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data. Lancet, 2009, 374(9706):1967-1974.
4.CAPRIE Steering Committee. A Randomised, Blinded, Trial of Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996 Nov 16;348(9038):1329-39.
5.McQuaid KR, Laine L. Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials. Am J Med， 2006， 119(8): 624-638.
Wang Y, et al. JAMA. 2016 Jul 5;316(1):70-8.
6.Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, et al Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation, 2004, 109(25): 3171-3175.
7.中华医学会老年医学分会, 中华内科杂志编辑委员会, 中华老年医学杂志编辑委员会. 阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用: 中国专家共识(2016). 中华老年医学杂志, 2017, 56(1):68-80.
8.Endosc Int Open. 2018 Oct;6(10):E1256-E1263.
9.Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al., 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J, 2020. 41(3): 407-477.
10.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组, 中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组, 等. 稳定性冠心病诊断与治疗指南. 中华心血管病杂志, 2018, 46(9): 680-694.
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