钩藤的药理作用研究
现 代 中 西 医 结 合 杂 志ModernJournalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine2006Nov,15(21).3
013.
钩藤的药理作用研究
姜伟,张丽
(1.解放军第252医院,河北保定071000;2.河北省保定市第二医院,河北保定
071000)
[关键词]钩藤;药理作用
[中图分类号】R282.7[文献标识码]A[文章编号]10088849(2006}21—3013—03钩藤为茜草科植物钩藤Uncariarhynchophylla(Mip.)
Jacks或华钩藤Uncariasinensis(Oliv.)Havil及其同属多种植
物的干燥带钩茎枝.其性微寒,味甘,归肝,心包经,可清热平
肝,熄风定惊.钩藤的茎枝中含有多种吲哚类生物碱,主要有
效成分为钩藤碱(Rhy)28.9%和异钩藤碱(Is orhy)14.7%,此
外还含有金丝桃苷,儿茶素等酚性成分现将钩藤主要药理
作用按作用靶向大致分成以下几类.
1钙拮抗剂作用
Rhy具有C a2的拮抗作用_1],能阻滞外c J内流和内
C a2释放2 J.临床表现为可抑制吗啡戒断症状,降低心肌兴
奋性作用,有效地延长心肌功能性不应期,抗心律失常,抗肺
动脉高压,并改善脑和心脏缺血缺氧的消耗作用,减少神经细
胞凋亡等.
Rh y对电位依赖性钙通道和大鼠皮质L型钙通道有阻滞
作用,可浓度依赖性开放钙激活钾通道(Kca)[33,Rhy 15,30,
45和60 ttm o l/L使开放概率由加药前的0.085±0.005分别
增力Ⅱ到0.176±0.011,0.315±0.009,0.485±0.016和0.761±
0.012(P均<0.01),说明低浓度的Rhy即可显着增加Kca通道的开放概率.浓度增大,Rhy缩短Kca的开放时间,但通道的开放概率进一步增加.Rhy可降低'爆发开放'的持续时间,但显着增加其出现频率.Kca通道开放概率的显着增加意味着在同样采样时间内,通道总的开放时间增加,使钾外流增多,降低细胞的兴奋性,减少Ca2内流,抑制细胞的收缩.L i等4 J研究Rhy对急性分离的Wi s t ar大鼠大脑皮质神经元低氧状态下L型钙通道的作用.发现Rhy可浓度依赖性抑制低氧状态下皮质神经元L型钙通道激活,缩短了平均开放时间,延长了平均关闭时间并降低其开放概率,证实Rhy对低氧大鼠大脑皮质神经元L型钙通道有阻滞作用,从而降低细胞内钙超载,此为Rhy改善低氧性脑代谢紊乱的机制之
一
.hoh等5]发现钩藤中的氧化吲哚碱如异钩藤碱,异柯诺辛因碱,钩藤碱,吗l哚碱如硬毛帽柱木碱,硬毛帽柱木因碱以及部分酚性成分如儿茶素,表儿茶素,procyanidinB一1,procyanidinB一2等成分,能剂量依赖性地阻碍谷氨酸引起的C a2内流,提示它是通过阻碍C a2内流而对谷氨酸诱发的神经细胞死亡起保护作用的.
Rh y对豚鼠电驱动离体左心房的作用,Rh y在浓度&g t;200ttm o l/L时产生负性肌力作用,其作用原理可能同抑制钙内流有关_6J.王群等l]观察Rhy对豚鼠心肌的兴奋性,功能性不应期,正阶梯现象的作用,以及对去甲肾上腺素诱发的兔主动脉条I,Ⅱ相收缩的作用,探讨Rhy对钙离子的拮抗作用以及对脑血流量和氧消耗的作用中发现,Rhy为一种钙拮抗剂.有降低心肌兴奋性作用,并能有效地延长心肌功能性不应期,Rhy能有效地抑制去甲肾上腺素促细胞内贮存C a释放所致的快速收缩反应,Rh y松弛血管的作用主要与抑制细胞内Ca释放有关,无内膜依赖性,即不影响血管内皮松弛.
2抑制原癌基因e—los表达
刘建斌等观察钩藤煎剂浓缩液对自发性高血压大鼠
(SHR)左室肥厚(LVH)及原癌基因e—fos在心肌组织中表达的机制,发现钩藤能降低自发性高血压大鼠的收缩压(SBP),逆转左心室肥厚(H),其作用机制可能与抑制原癌基因c—los表达有关.胡小萍等l9J发现大鼠在左心室固定负荷下e—l o s,e—j un,mRNA表达水平与左心室单位质量心肌产生的主动左心室收缩压的高低成正相关.活体VOL刺激心肌原癌基因表达时间变化规律为:VOL大鼠LVEDF增加,首先诱导e—l o s,C—j un,e gr一1表达,e—myc表达较晚,e—myc,C—j un,egr一1表达持续时间较长,当室壁受到一定程度和一定时间的负荷牵拉后心肌原癌基因即开始表达,负荷的强弱可能并非重要因素.当血流动力学负荷增加或存在某些非血流动力学因素不良刺激时,刺激信号可通过细胞内信息传递途径(如各种蛋白激酶),促进细胞核内各种初级反应基因(如e—los,e—j un,emyc,e gr一1等原癌基因)的激活,表达出相应的转录调节因子.这些转录调节因子作用于次级反应基因(如肌肉收缩蛋白基因等)5'端的一些调控序列,从而导致心肌组织中蛋白合成增加,蛋白表型向胚胎型转化等心肌肥厚的结果_1 uJ.钩藤在抑制表达过程中主要干预原癌基因c—f0 s编码核内转录因子,调控细胞的增殖与分化.钩藤的降压作用能减少其不良刺激,降低原癌基因e—los的激活.
长期血流动力学负荷的增加,可使心脏发生代偿性心肌肥厚,然而左心室肥厚又是发生心力衰竭,心肌梗死和猝死的独立危险因素.原癌基因编码的蛋白一生长因子,生长因子受体,细胞内信息传递器及核转录因子对细胞生长,增殖,分化发挥重要作用.心肌肥厚发生过程中早期多种原癌基因有短暂表达,对调节心脏特异性基因的转录及心肌肥厚的发生可能起重要作用.心脏对不同刺激的应答一心肌原癌基因表
.
3014. 现 代 中 西 医 结 合 杂 志ModernJournMofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine2006Nov,15(21)达表现出刺激特异性以及不同的时间,空间次序,这对其下游
特异性基因表达和心肌肥厚的发生有特殊意义.原癌基因C—f0s是生长因子刺激心肌细胞肥大中诱导的最早反应基因,其
表达产物F o s蛋白与Jun基因的表达产物Jun形成二聚体,这
种二聚体与DNA结合,作为心肌肥厚晚期反应基因的转录
调节因子(转录活化因子AP一1)调控晚期反应基因表达l引.
钩藤可明显减少治疗组大鼠的左室质量/体质量比,并使已肥
大的左室明显缩小,透射电镜下的超微结构基本恢复正常,同
时心肌组织中原癌基因C—fos表达也明显受到抑制J.
3一氰化氮合酶(NOS)抑制
Rhy能降低脑内N O S的活性,对大鼠脑缺血损伤皮质神
经元内钙超载有抑制作用.大量研究表明钙通道阻滞剂对脑
缺血有保护作用,钩藤生物碱具有抑制Ca转运_1,舒张血
管及对豚鼠心房产生负性变时和变力等钙拮抗剂特征_1.
钩藤总碱40mg/kg,RTA60mg/kg能明显降低脑缺血/再灌
注后梗死范围及改善神经学症状.缺血/再灌后脑细胞内钙
积聚,Ca2与钙调蛋白(caM)结合而激活NO S,同时脑缺血/
再灌后NOS的表达也增加,导致NO的生成增加.钩藤总碱
在其钙拮抗作用外,还可能与其舒张脑血管,抗血小板积聚,
改善血液流变学有关[15].高浓度的NO可致脑细胞代谢障
碍和病理改变.它能促进脑缺血诱导的谷氨酸释放,改变多
巴胺的代谢,也可参与缺血性脑水肿和脑梗死,以及缺血后神
经元死亡.Rhy缺血前30min腹腔给药,可显着抑制NO S阳
性细胞数目的增加,其作用与NO合成抑制剂L—NAME的
作用相似.说明Rhy可减少脑缺血一再灌注损伤中皮质和
海马NO的生成,降低NO的损害作用,从而对脑缺血产生保
护作用[16].钩藤总碱(RTA)能降低脑组织丙二醛(MDA),NOS含量及升高S[)D活性,RTA还能减少神经细胞的凋亡,可延长小鼠张口喘气时间,降低大鼠脑缺血/再灌注后神经病学评分及梗死范围,证明钩藤总碱对脑缺血/再灌注损伤有保护作用,其作用与抑制NOS活性,提高SOD活性,减少自由基产生,减少神经细胞脂质过氧化损伤和抑制神经细胞凋亡有关.
钩藤可抑制血管内皮细胞生成自由基,保护内皮细胞的
功能;对于内皮依赖性血管松弛也有增强的趋势,故而对SHR的早期高血压可能有血管保护的作用_1.
4调节去甲肾上腺素,多巴胺,5一羟色胺神经元系统
Rh y能调节脑缺血大鼠纹状体内和海马单胺类神经递质及代谢物的含量.Rh y能升高脑缺血后细胞外液5一羟吲哚乙酸(5一HIAA),3,4一二羟苯酰乙酸(D OPAC)和高香草酸(HVA)的含量,降低去甲肾上腺素(NE)的含量_1,并推测
Rh y的镇静作用可能与其增加纹状体和海马5一羟色胺(5一HT)的含量,降低皮质及海马NE的含量有关.石京山等[19J研究发现Rhv在5/,mol/L和50/,mol/L的浓度下能显着抑制多巴胺所致的NT2细胞乳酸脱氢酶的漏出,明显提高以P—S试剂转化为指标的生存率(P<0.05);在分化的NT2细胞神经元中,Rhv能使多巴胺诱导的转染b c l一2基因神经元和未转染bc 卜 2基因神经元的凋亡率均明显减少,显示出其对抗多巴胺诱导的NT2细胞损伤的作用.对小鼠中枢5一羟色胺神经元系统,缝籽嗪甲醚有复合的5一HTIA受体激动剂和5一HT2A/2C受体拮抗剂的作用,通过阻滞5一HT2受体和部分兴奋5一HTIA受体可抑制小鼠头部的颤搐反应[. . .5抗血小板聚集和抗血栓
Rh y静脉注射可抑制实验性静脉血栓及脑血栓的形成.
Rhy不影响血小板利用外源性花生四烯酸(AA)合成血栓烷