EGFR突变作为NSCLC的驱动因素在亚洲患者中较为常见，我国NSCLC患者中EGFR敏感突变发生率约为40%~50%，这类患者可常规使用第一/二代EGFR-TKI治疗。但多数患者在接受治疗一年左右出现耐药和疾病进展，其中约60%的患者为EGFR T790M耐药突变，这类患者目前最有效的治疗药物为第三代EGFR-TKI。此前，阿斯利康的奥希替尼于2017年3月22日获NMPA批准上市，并在2018年纳入乙类医保，也是此前唯一纳入中国医保的三代EGFR-TKI药物。阿美替尼（曾用名：奥美替尼）是豪森药业开发的一款三代EGFR-TKI药物，在2019年4月申报上市，被纳入优先审评，2020年3月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适用于既往经表皮因子受体抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。伏美替尼（曾用名：艾氟替尼）的上市申请则在2019年11月提交，CDE网站公示后同样也被纳入优先审评。2021年1月，伏美替尼已经完成药品注册生产现场检查；同期，上海艾力斯医药科技股份有限公司发布临床试验批准通知书公告，也透露伏美替尼已经完成临床试验现场检查及生产现场检查，并预计将于近期获批上市。
在WCLC2019会议期间，阿美替尼与奥希替尼横向对比的数据已经有所展示，不过，当时的数据还没有完全成熟。
来源：WCLC 2019
现在，阿美替尼的Ⅱ期数据已经成熟，可以预见随着伏美替尼的加入，EGFR T790M肺癌领域治疗格局也将再次发生改变。
来源：医药魔方NextPharma
阿美替尼和伏美替尼都是在奥希替尼骨架基础上开发的Me-too类创新药，也都经历了通用名的更替，在药物设计上可以说是殊途同归，酸根也都是使用的甲磺酸。阿美替尼和伏美替尼都是基于奥希替尼进行的结构修饰，阿美替尼是在吲哚环使用环丙基替代了甲基，这一策略外在表现类似诺氟沙星和环丙沙星，甲基和乙基属于同系物替换，也是常用的药物设计手段。伏美替尼则是针对苯环上甲氧基取代进行优化，使用2,2,2-三氟乙基替代甲基，同时引入N原子，涉及到同系物替换和电子等排体理论。另外，结合蛋白空间位置考虑，阿美替尼和伏美替尼在蛋白中也有足够的空间容纳。
1. 基线特征
奥希替尼在国内已经拿下EGFR突变NSCLC的一线和二线用药资格，并且也是第一个证明在一线治疗EGFR突变NSCLC生存期优于其他TKI (吉非替尼、厄洛替尼)的EGFR抑制剂。奥希替尼针对EGFR T790M突变NSCLC（二线）的研究为代号AURA3的全球多中心、随机开放的Ⅲ期研究，共招募419名患者，奥希替尼组患者中位年龄62岁，女性占比62%，亚洲患者占比65%，患者此前全部接受过EGFR-TKI治疗，约60%患者接受过吉非替尼治疗。AURA3临床设计和患者基线数据（来源:NEJM）阿美替尼和伏美替尼都是依据II期临床研究数据提交附条件上市申请。在AACR 2020会议期间，陆舜教授以口头报告形式，展示了阿美替尼对EGFR T790M 突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期临床最新研究结果。伏美替尼则是在ASCO 2020会议上公布了多中心单臂Ⅱb期（ALSC003）研究结果，并在WCLC2020会议上展示了I/II期剂量扩展研究中，伏美替尼对于脑转患者在不同剂量下的治疗数据。阿美替尼纳入的总人群中位年龄为61岁，女性占58.2%，ECOG评分主要为0和1，无吸烟史的患者为73.0%，23.4%的患者接受过≥2线治疗。伏美替尼在ASCO2020会议上公布的患者基线数据同样显示，中位年龄为61岁，女性占55.8%，有ECOG评分为2的患者纳入，无吸烟史的患者为73.5%；WCLC2020会议中，披露的CNS患者基线特征如下图所示。伏美替尼I/II期剂量扩展，CNS患者基线数据(来源:WCLC2020)疗效方面，三种药物均采用RECIST1.1标准评估。奥希替尼治疗组的ORR为71%，中位无进展生存期（mPFS）10.1个月；对于脑转移患者中位无进展生存期（mPFS）为8.5个月，HR为0.32。
AURA3研究疗效数据，来源NEJM
阿美替尼对于总人群的ORR为68.9%，中位无进展生存期（mPFS）12.3个月；对于脑转患者ORR为60.9%，中位无进展生存期（mPFS）为10.8个月。伏美替尼ASCO2020数据显示，ORR为74.1%，中位无进展生存期（mPFS）为9.6个月。彼时，伏美替尼对CNS患者的ORR为65.5%，mPFS为11.6月。伏美替尼在WCLC2020会议期间公布的来源于I/II期剂量扩展CNS患者的研究数据显示，对于CNS患者，ORR在不同剂量中的数据如下图所示，80mg剂量组ORR为60.0%，mPFS在中位随访9.6个月内未达到（8.3，NR）。伏美替尼I/II期剂量扩展CNS患者数据(来源:WCLC2020)安全性方面，奥希替尼组和化疗组的不良事件发生率分别为98%和99％，其中，奥希替尼组75%为1-2级不良事件。奥希替尼治疗最常见的不良事件为腹泻（41%），但严重腹泻（≥3级）仅为1%；其他不良事件包括皮疹（34％）、皮肤干燥（23％）和甲沟炎（22％）等。奥希替尼组分别有10例（4%）发生间质性肺病（9例＜3级，1例死亡）和QT延长，永久停药发生比例较低（7%），4例（1.4%）发生致命不良事件（呼吸衰竭2例，肺炎1例，缺血性中风1例）。奥希替尼组发生3级及以上不良事件的比例低于化疗组（23% vs 47％）。阿美替尼（FAS）的AE发生率为93.9%，与药物治疗相关的AE比例为75.8%，与药物相关的≥3级AE发生率为15.6%，严重AE为5.3%。药物相关的AE导致中断治疗比例为2.5%，1例（0.4%）患者的死亡与药物导致的AE相关。阿美替尼治疗导致腹泻的发生比例较低（7.4%），≥3级的腹泻发生率为0.4%；临床研究中，推荐剂量下未见间质性肺炎的报道，但仍需在服药期间注意。伏美替尼安全性方面，209名患者（95.0％）有至少一种不良事件（AE）发生，大部分为1级或2级且耐受性良好。最常见的不良事件是天冬氨酸转氨酶升高（33 [15.0％]）、上呼吸道感染（33 [15.0％]）和咳嗽（33 [15.0％]）。19.1％的患者发生了3-5级AE，最常见的是γ-谷氨酰转移酶升高（n=4），3例死亡患者，其中2例可能与研究药物无关，1例尚未确定。伏美替尼治疗中，腹泻的发生率同样较低（6.0%），≥3级的腹泻为0.4%。当然，现在阿美替尼和伏美替尼都并非最终数据，仍需等待后续研究。目前，阿美替尼和伏美替尼分别在与吉非替尼开展随机、双盲、Ⅲ期对照的一线治疗研究。此外，阿美替尼也在开展非小细胞肺癌II-IIIB期和围手术期的辅助治疗研究等；伏美替尼在开展针对EGFR 20 外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC研究；近期，也获得II-IIIA期非小细胞肺癌术后辅助治疗的临床批准。价格方面，由于伏美替尼尚未上市销售，不足讨论，但奥希替尼和阿美替尼的价格和商业化路径对于伏美替尼而言，具有重要参考意义。目前，阿美替尼55mg/片的最新最低中标价为490元，按一盒20片装，每盒9800元。2020年12月28日，国家医保局和人力资源社会保障部正式公布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》，阿美乐（甲磺酸阿美替尼片）纳入其中，降价64%，谈判价格为176元/片，即每盒3520元。纳入医保后，阿美替尼月治疗费用将从近3万元降至1万多（推荐剂量为110mg，每天一次；约每月3盒）。2020年，奥希替尼的一线、二线用药资格全部纳入医保目录（2020年），此前，仅二线用药资格属于医保报销范围。目前奥希替尼80mg/片的多地中标价为510.00元，月治疗费用约1.5万（推荐剂量为80mg，每天一次），3月1日之后将执行新的医保支付标准。2020年CSCO指南中，奥希替尼用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗推荐级别被上调为I级推荐（1A类证据）；对于经一/二代EGFR-TKI治疗失败再次活检T790M阳性的广泛进展患者，奥希替尼同样为I级推荐（1A类证据）。2020年CSCO指南新增阿美替尼Ⅱ级推荐用于存在T790M突变的经一代或者二代EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC二线治疗。
