李贵森教授：让母爱不留遗憾-CKD患者还能否成为母亲？妊娠又会否增加肾脏风险？
5月10日，是母亲节。以母亲的身份孕育一个生命，是分享心跳与脉搏，是延续生命与希望。是心甘情愿的牺牲和奉献，是不求回报的付出和守护。是满怀爱意的羁绊和牵挂，也是放开双手的成长和远行。
是以爱之名，共度一段生命的旅程，一路跨越荆棘，收获繁花似锦。
那么，如果不幸罹患慢性肾脏病患者，还能否成为一名母亲？妊娠又是否会增加肾脏疾病风险？
据资料显示，美国20-39岁、肾小球滤过率（GFR）＜90ml/m/1.73m2育龄女性为550万，透析的育龄妇女妊娠约为0.3/100/病人年，仅为同龄正常女性的1/40。据估计，多达3%的妊娠女性合并CKD。
同时，妊娠期肾脏会发生特定的生理改变，肾脏体积会增大，肾血流量和GFR显著增加，肾脏为高滤过状态，血清肌酐（Scr）水平降低。
除此之外，CKD女性与普通人群相比，存在孕妇不良结局（肾功能不可逆损害、严重高血压、先兆子痫等）及胎儿不良结局（早产、胎儿生长受限、死胎等）风险相对较高的情况，需同时考虑CKD进展、药物调整、并发症等情况的发生。为确保良好的孕妇和胎儿结局，需要肾脏科和产科医师规范评估CKD患者妊娠的风险，确定最安全的妊娠时机，稳定患者的病情，同时妊娠期严密监测以早期发现孕妇和胎儿并发症，伴随用药也需进行调整。
● 妊娠期间内肾脏会发生哪些生理变化？
● CKD患者、透析患者、肾移植患者的妊娠情况如何？
● 如何做好慢性肾脏病患者的妊娠期管理？
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妊娠期间的生理变化
正常女性妊娠时，血流动力学和免疫学可发生显著变化。主要的血流动力学变化包括血容量增加，全身血管阻力降低和心输出量增加（表1）。此外，血管舒张因子（一氧化氮和松弛素）水平上升。在妊娠早、中期血压降低，而晚期血压轻度上升直到分娩。在妊娠晚期GFR增加约50%，使体内的代谢产物排出增加，尿素氮和尿酸的水平降低（妊娠期正常Scr水平0.4-0.6mg/dL）。另外，妊娠期孕激素导致的平滑肌松弛以及子宫增大引起的机械性压迫可导致生理性肾积水和集合管尿潴留。
表1 妊娠的生理变化
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慢性肾脏病患者妊娠
一项经典研究纳入了67名Scr至少为1.4 mg/dL的妊娠女性（共82次妊娠），51%的女性妊娠期间GFR未变化，但31%的女性出现肾功能下降并持续至产后6个月。产前Scr > 2.0 mg/dL的女性因妊娠导致肾功能损伤的风险尤其高。
2015年，一项荟萃分析纳入了506,340 例CKD女性患者[排除系统性红斑狼疮、遗传性肾病、肾移植、终末期肾病（ESRD）、急性肾损伤（AKI）或单肾患者]的妊娠数据，评价肾病对妊娠结局的影响以及妊娠对肾脏结局的影响。结果显示，CKD女性发生先兆子痫（OR，10.36；95%CI，6.28-17.09）、早产（OR，5.72；95%CI，3.26-10.03）、小胎龄儿（OR，4.85；95%CI，3.03-7.76）、死胎和新生儿死亡（OR，1.80；95%CI，1.03-3.13）的机率显著增加。本研究的第二个目的是评价妊娠对CKD进展的影响，纳入了1,268例受试者，共发生216例肾脏事件（定义为Scr倍增、eGFR或肌酐清除率降低50%、ESRD）。然而，大多数女性仅有轻度CKD，Scr接近正常，蛋白尿中度增加。
考虑到上述风险，计划妊娠的CKD女性患者在妊娠前应由肾脏科和产科医师进行评估，并接受关于疾病进展和肾功能风险的指导。CKD早期（Scr<1.4 mg/dL）的妊娠女性可能有良好的母婴结局；而CKD晚期的女性妊娠并发症的风险较高；若Scr≥3mg/dL则可能因妊娠而永久丧失肾功能。基础疾病如糖尿病或狼疮性肾炎，可能会给妊娠带来额外的疾病特异性风险。
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透析患者的妊娠
女性在透析时生育能力显著下降，可能存在月经周期不稳定和/或停经，但仍可进行妊娠，尤其是透析第一年、接受强化透析治疗的女性透析患者。透析患者由于月经不调，可能导致妊娠的诊断较晚。
对于尿量极少的患者，可采用血清绒毛膜促性腺激素（HCG）水平诊断妊娠。但部分ESRD患者未妊娠时也可见 HCG轻度升高，因此，若每48-72小时HCG水平显著倍增则提示妊娠。但仍需通过超声检查确诊。
研究表明，透析妊娠女性需采用强化透析，即将每周透析时间增加到>36h，才能提高胎儿的活产率。但即使强化透析，患者妊娠并发症的风险仍然很高。且当出现病理妊娠而不得不进行药物或手术终止妊娠时，孕妇大出血等的风险也会明显增加。同时由于国内透析条件的限制，并不推荐血液透析和腹膜透析患者妊娠。
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肾移植受者/供者的妊娠
妊娠会导致抗HLA抗体的形成，使等待肾移植的患者在寻找合适的肾移植供者时更加困难。但在肾移植后患者生育能力可得到改善，妊娠并发症（如早产和先兆子痫）的风险降低。因此，肾脏科医师通常建议ESRD女性患者在肾移植成功后再妊娠。肾移植后则需要一段稳定的时间，调整药物至妊娠相对安全的抗移植排斥方案，且不影响移植肾功能，降低妊娠期急性排斥的风险。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南建议，移植后至少1年再考虑（进行）妊娠，且需肾功能良好、稳定。然而，最近一项研究表明，移植后2年进行妊娠可降低异体移植失败的风险。
2011年，一项荟萃分析纳入了3,570例肾移植患者共超过4,700次妊娠。结果发现，肾移植患者妊娠活产率与普通人群相似（73.5% vs. 66.7%），但子痫前期（27% vs. 3.8%）、妊娠期糖尿病（8% vs. 3.9%）和早产（45.6% vs. 12.5%）的几率更高。队列中移植物失活风险较低（1年时为5.8%，5年时为6.9%）。
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慢性肾脏病患者妊娠期管理
慢性肾脏病患者妊娠期在药物选择上需格外谨慎，着重加强选择降压药物和免疫抑制剂等对胎儿/新生儿、孕产妇和哺乳期母亲的安全性方面的考虑。
表2 慢性肾脏病患者妊娠期管理内容
表3 慢性肾脏病患者妊娠的降压药物管理
表4 慢性肾脏病患者妊娠的免疫抑制剂管理
注：ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体阻滞剂；B：动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性；c：动物研究显示毒性，人类研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性；D：已证实对人类有危险性；NA：未知；√：是；×：否
结论
总之，CKD患者妊娠是肾脏科、产科医师必须和患者共同面对的问题。正确评估育龄期CKD患者，如果符合妊娠条件，应选择合适妊娠时间窗并鼓励尽早生育；暂时不符合妊娠条件者，应评估妊娠风险，帮助其制订包括生育功能在内的治疗计划，争取有效控制肾病，严格避孕，符合条件后妊娠；通过肾脏科和产科等多学科协作管理，以达到最佳的妊娠结局和良好的肾脏预后。
纵然“母亲”等于伟大与付出的代名词，但保障孕妇和胎儿的健康，必须为第一前提。希望更多来自CKD母亲的天使可以平安降临，带来欢笑与治愈。
李贵森 教授
1.主任医师，教授，博士导师。电子科技大学附属四川省人民医院肾脏内科主任
2.中华肾脏病学会常委，四川省肾脏病专业委员会主任委员，中国康复医学会肾脏康复专业委员会副主任委员，四川省康复学会肾脏康复专业委员会主任委员
3.全国卫生计生系统先进工作者，省突出贡献专家
4.主持主研各级基金20余项，其中四川省青年创新团队1项，国家级基金6项；近年来在国内外核心期刊上发表论文160余篇，其中SCI收录40余篇
专家点评
参考文献：
[1] Cabiddu Gianfranca,Castellino Santina,Gernone Giuseppe,et al. A best practice position statement on pregnancy in chronic kidney disease: the Italian Study Group on Kidney and Pregnancy.[J]. Journal of nephrology,2016,29(3).
[2] Gonzalez Suarez Maria L,Kattah Andrea,Grande Joseph P, et al. Renal Disorders in Pregnancy: Core Curriculum 2019.[J]. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation,2019,73(1).
[3] 万建新.慢性肾脏病患者的妊娠问题:慎重评价与妥善管理[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2017,26(05):451-452.
[4] 国家肾脏疾病临床医学研究中心. 慢性肾脏病患者妊娠管理指南[J]. 中华医学杂志.2017.97(46):3604-3612. 2017, 97(46).
[5] 陈樱花,吴燕.慢性肾脏病与妊娠[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2017,26(03):263-267