科研丨Cell子刊：营养如何影响微生物群和免疫
编译：小范儿，编辑：小菌菌、江舜尧。
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儿童营养不良与生态失调和疫苗反应减弱有关。了解营养素如何影响微生物群和免疫对于疫苗有效性至关重要。Di Luccia等人和Huus等人揭示营养会影响IgA对微生物群和口服疫苗的反应。本文对这两篇著作进行深入剖析，并将Huus和同事证明的饮食驱动的共生菌表面抗原表达变化与DiLuccia等人观察到的粘膜免疫反应变化联系起来，提出一些未来有待解决的有趣的问题。
论文ID
原名：Nourishing the Microbiotato Promote Mucosal Immunity
译名：滋养微生物可以促进粘膜免疫
期刊：Cell Host & Microbe
IF：15.753
发表时间：2020.06
通讯作者：Meghan A. Koch
作者单位：美国华盛顿州西雅图市，弗雷德·哈金森癌症研究中心基础科学系
主要内容
1 介绍
儿童营养不良是一项全球性的健康挑战，影响全球超过1.65亿儿童，营养不良与肠道屏障通透性增加、微生物生态紊乱和口服疫苗应答减弱有关。这些因素是营养不良儿童对肠道病原体和腹泻疾病敏感性增加的基础。因此，了解营养对微生物群和粘膜免疫的影响对改善全球健康至关重要。
肠道内宿主与微生物的相互作用主要由免疫球蛋白A (IgA)介导。IgA可以通过其抗原结合片段(Fab)区域与抗原特异性结合，同时还可以通过其Fab和可结晶片段(Fc)与细菌膜之间的甘氨酸糖苷键相互作用非特异性结合。这些功能广泛的结合机制使IgA能够在肠道中调节不同的功能。例如，IgA有助于维持一个多样化和有弹性的共生微生物群落，促进宿主-微生物群落的互利共生。IgA还能抵抗感染，限制肠道致病菌的生长和致病性。
由于IgA在局部产生并分泌到肠道，有效诱导IgA的口服疫苗接种策略对于预防由肠致病菌引起的腹泻疾病，包括轮状病毒或霍乱至关重要。发达国家的研究表明，口服霍乱疫苗可诱导高亲和力的霍乱特异性IgA并促进肠道内B细胞的积累。然而，对于受霍乱感染影响严重的营养不良儿童，疫苗的效力显著降低。这些数据表明，营养不良的儿童无法产生霍乱特异性IgA，或者在营养缺乏的情况下诱导霍乱特异性IgA不能起到保护作用。几项研究已经将口服疫苗的功效与菌群组成的扰动联系起来，但各研究的重现性一直有限。饮食和肠道细菌对疫苗疗效的影响仍有待确定。
2 养分驱动的微生物群落结构变化如何影响口服疫苗反应
Di Luccia等为了研究养分驱动的微生物群落结构的变化如何影响口服疫苗反应，用曾有严重急性营养不良（SAM）病史的孟加拉国儿童粪便菌群定殖无菌小鼠，饲喂小鼠代表微生物群供体群体的饲料，并用霍乱毒素(CT)疫苗免疫三次。在之前的一篇文章中，这两位合著者证实，与健康的同龄人相比，营养不良人群的微生物群表现出微生物不成熟，当转移到无菌接受者体内时，造成生长受损和其他生理异常。在这里，作者通过研究营养不良儿童的微生物群是否会限制CT特异性IgA和肠道B细胞反应的产生扩展这些研究。首先通过转移从几名患有SAM的儿童身上分离出来的肠道细菌，测试微生物组组成的改变是否与疫苗应答有关。通过测量B细胞反应和CT特异性IgA滴度，确定对CT免疫反应有深远影响的特定微生物群落。与定殖低反应性（HypoR）菌群的小鼠相比，定殖反应性（R）菌群的小鼠发展出更高水平的CT特异性IgA，进入肠系膜淋巴结生发中心的B细胞更多。
尽管许多先前的研究已将肠道菌群的改变与疫苗反应性联系起来，但Di Luccia及其同事明确地揭示特定菌群足以增加CT特异性IgA，识别与CT疫苗反应性相关的肠道细菌。通过共同饲养实验，作者从产生反应性的定殖R菌群的小鼠中分离出5种候选微生物(Bacteroides acidifaciens, Bacteroidesfragilis, Fusobacterium mortiferum, Clostridium innocuum 和一种缺乏所有已知毒力因子的艰难梭菌)，并将这5种微生物饲喂给定殖HypoR的小鼠。引人注目的是，引入这五种菌株恢复CT疫苗接种后的IgA反应。这些结果提供一个重要的临床前证据，即营养不良儿童的肠道微生物群与粘膜疫苗反应性有因果关系，并且这些表型可以通过引入其他的细菌而逆转。
除了定义微生物群的作用，Di Luccia和同事还探讨口服益生元补充剂增强粘膜疫苗应答的潜力。尽管通过引入候选细菌来改变微生物群的组成是可能的，但仅饮食干预可能是提高易感人群中口服疫苗功效的更有效的策略。作者研究螺旋藻、苋菜谷物、亚麻籽和免疫调节微量营养素的组合是否能增强口服疫苗后的IgA应答。有趣的是，他们发现益生元补充剂在不改变微生物组成的情况下（但仅在R菌群的情况下）进一步增强了IgA反应。作者的结论是，在营养不良人群中，使用联合益生菌补充方案可以有效改善口服疫苗应答。作者得出的结论是，联合的益生元补充疗法可以有效改善营养不良人群的口服疫苗反应。然而，他们的研究结果提出一个有趣的问题，益生元如何能够在不改变菌群本身的群落结构的情况下，以一种依赖微生物的方式调节IgA反应。
3 营养如何改变微生物-IgA相互作用
Huus和他的同事通过确定IgA与肠道共生体的结合是否受到营养不足的影响，研究营养如何改变微生物-IgA相互作用的问题，他们分析了给予（1）对照饮食（CON）；（2）等热量的低蛋白，低脂营养不良饮食（MAL）；（3）MAL饮食加灌胃致病性细菌混合物（MAL-b）的小鼠。Huus和他的同事利用IgA-Seq分析不同营养环境下抗体与微生物的相互作用，有趣的是，尽管在所有三个组中，总IgA水平和乳酸杆菌负担均随着年龄的增长而增加，但在MAL和MAL-b治疗组中，IgA对乳酸杆菌的反应明显降低。这些数据表明饮食结构的改变会损害肠道中抗体与微生物的相互作用。
通过乳酸杆菌分离以及使用从CON或MAL-b小鼠肠中获得的抗体，作者发现营养剥夺对IgA-乳酸杆菌相互作用的影响。令人惊讶的是，他们发现营养不良小鼠的乳酸杆菌失去与抗体结合的能力。因此，改变乳酸杆菌，而不是宿主免疫反应，调节微生物反应性抗体结合，以应对营养不良的情况。改变传统的营养不良饮食，可以迅速逆转乳酸杆菌对IgA结合能力的饮食适应。另外，乳酸杆菌在营养有限的培养基中的体外培养足以导致丧失与IgA结合能力。为了评估这些IgA-微生物相互作用的变化是否是由乳杆菌基因表达的改变所驱动，作者对来自CON和MAL-b处理小鼠的乳酸杆菌分离株进行测序。发现从营养不良的小鼠身上分离出的乳酸杆菌在碳水化合物的运输和新陈代谢方面有相同的突变。由于IgA结合的主要方法之一涉及到细菌膜碳水化合物的糖-多糖相互作用，作者推测通过调节表面聚糖的表达，乳酸杆菌不再能够与IgA相互作用。证实了该模型，他们表明，从CON小鼠获得的IgA抗体的去糖基化作用足以减少IgA-乳酸杆菌的相互作用。因此，Huus和他的同事揭示营养剥夺通过驱动共生菌的代谢适应和抗原表达的改变损害宿主-微生物相互作用的一种新效应。
4 总结
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