早期肺腺癌的原位生长方式代表了原位癌或浸润性癌的侵袭方式——临床对比研究结果

其他腺癌相比，早期肺腺癌无特征性肺部组织病变特征,大多数病人手术时都已经晚期，并且广泛转移。大部分肺腺癌包含一定比例的原位/贴壁形态。 该形态在组织学上很容易识别，并且在CT成像中可表现为磨玻璃阴影，无浸润性癌成分的腺癌，淋巴结转移率非常低，术后效果非常好。 组织病理学已经将病变从非典型腺瘤样增生，到原位腺癌，到微浸润性腺癌，再到浸润性腺癌这一进展过程进行了详细的描述，并且已经制定了相应的WHO和IASLC 病理学诊断标准。Noguchi于1995年进行的研究是肺癌形态学进展中最具影响力的研究。在这篇具有里程碑意义的论文中，明确早期肺腺癌（<20 mm）可被地分为六型：A 完全原位型，B 生物学原位型，并具有假性间质浸润改变，C原位型和浸润型混合，D–F 完全浸润型。这四型在生存预后上具有显著差异，并且这种形态学分类方法的派生分类方法目前已被纳入WHO肿瘤分类和癌症分期。Moore DA等人在研究中将Noguchi C型将进一步分为C1型（前驱型）和C2型（进展型）。分类标准如下：其对每个入选肿瘤进行简单评分，每个1分：（i）原位和浸润性成分之间明显的核级差异（大小、形态及多形性）；（ii）反映浸润性成分中心的结构不对称性；（iii）缺乏原位模式“半影区”，半影区指原位成分在病灶边缘宽度均匀的区域。得分为3或2的肿瘤被分类为“Noguchi C1”，而得分1或0的人则被归类为“Noguchi C2”。C1肿瘤病变几乎没有对称性，具有多数原位癌成分，并且含有高级别浸润性癌区域，而C2肿瘤中，一般呈对称性生长，并且在浸润区周围有一个等厚度的贴壁样生长区(或“半影区”)，浸润灶细胞和贴壁细胞都表现出相似的细胞核特征，浸润型癌可沿肺泡壁呈原位/贴壁样浸润模式。

Moore DA对研究组的242例早期肺腺癌（大小不超过20 mm）进行研究发现，其中110显示了浸润性和原位性生长成分，被归类为Noguchi C型肿瘤。其中确定了42 个C1和68个 C2肿瘤。一半以上的C1肿瘤（22/42）以贴壁生长为主（包括贴壁为主型腺癌和微浸润性腺癌），而在68例C2肿瘤中，只有8例属于上述两种类型，其中多数以腺泡为主腺癌。C2肿瘤（26％）的切除时淋巴结转移率显着高于C1肿瘤（8％）（p = 0.03）

注释：形态特征的示意图C1和C2肿瘤的比例。C1肿瘤呈散在不对称分布，显示从低级别原位癌逐渐向高级别浸润型性癌进展，因此，典型的C1是以贴壁生长形态为主，具有小灶的浸润性癌成分。C2肿瘤代表高度浸润性癌，其浸润性肿瘤细胞在周围呈贴壁样扩散（向外生长）。由于C2肿瘤是从中央浸润区向外扩展，它们表现出更多的对称性，由于贴壁样生长而具有明显且恒定的“半影区”。b代表性C1和C2肿瘤的组织学。低倍镜显示肿瘤结构，高倍镜显示是两种肿瘤的原位和浸润性成分。

C2肿瘤的Ki67增殖指数明显高于C1 总体肿瘤（平均C1 Ki67 8.9％[±1.6] vs C2 23.3％[±2.8]，p <0.0001）。此外，C1浸润区域比邻近的原位区域高，显示Ki67指数从原位癌到浸润性癌的显著增加（10.8％[±1.7] vs 7.1[1.6]p<0.001），而C2浸润区域和贴壁生长区域总体Ki67指数都很高，没有显着差异（24.5％[±3.0] vs 22.1％[±2.8]，p = 0.3）。在C1型肿瘤中，P53从原位癌区域到浸润性癌区域逐渐阳性，但是在C2肿瘤中，两种成分都是阳性的。C1型肿瘤的p53突变率低于C2肿瘤，尽管这在统计学上并不显着。同样，C1肿瘤中vimentin表达强度从原位癌区域到浸润性癌区域逐渐增加。 总体而言，C1肿瘤的p53突变表型阳性率低于C2肿瘤，但差异无统计学意义。然而，27例C1肿瘤中有5例p53阳性，原位癌和浸润性癌之间表现出显著性差异(P < 0.05)，而所有C2肿瘤浸润癌区域和原位癌区域都呈现出阳性表达。

注释：C1和C2组织芯片上Ki67指数得分的分布。C2肿瘤显示出明显更高的增殖指数比C1肿瘤 同样，C1肿瘤显示从原位到浸润性疾病的增殖显着增加，这在C2肿瘤中未见。b同样，总体而言，C2病变中p53染色的阳性率显着更高，并且仅在C1病变中显示从原位到浸润性疾病的增加。c研究vimentin作为该队列中上皮-间质转化的标志物，仅在C1肿瘤中从原位到浸润性癌中表达显着增加

肺腺癌成分中原位生长区域Ki67指数小于或大于10％被认为是提示患者预后的有力预测指标。尽管由于样本量的限制，在C1和C2肿瘤之间总生存率没有显著差异，但在C2肿瘤中，淋巴结转移更为常见。

生长模式的比例评分是目前WHO肿瘤分类的核心部分，对肺癌预后具有很高的指导价值。将肿瘤原位生长模式的进一步分型将进一步完善当前诊断标准。例如，在小活检标本中，当穿刺标本中肿瘤仅表现出原位/贴壁生长形态时，Ki-67增殖指数可以有效地将原位癌病变与浸润性癌伴贴壁生长模式的分开，提示预后影响。此外，术前就可以利用pet-ct 将磨玻璃阴影将原位癌从浸润性癌中区别出，具有显著的预后预测价值。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41379-019-0257-1

参考：

Moore DA, Sereno M, Das M, et al. In situ growth in early lung adenocarcinoma may represent precursor growth or invasive clone outgrowth-a clinically relevant distinction. Mod Pathol. 2019;32(8):1095–1105. doi:10.1038/s41379-019-0257-1

Noguchi M, Morikawa A, Kawasaki M, et al. Small adenocarcinoma of the lung. Histologic characteristics and prognosis. Cancer. 1995;75:2844–52.