类风湿关节炎治疗龙虎斗之飞龙在天-生物制剂

作者：周瀛  蚌埠医学院第一附属医院风湿免疫科

毫不夸张的说，类风湿关节炎（RA）是风湿性疾病中治疗选择最多，各种药物研究证据最可信的代表性疾病，很多疾病的治疗方案都参考RA的治疗，很多药物也正是从RA起步逐步推广。目前在RA治疗中，抛去抗炎镇痛的非甾体药物（NSAID）和激素类药物，主要是慢作用抗风湿药物（DMARDs）和生物制剂的龙争虎斗，两者在RA治疗中结合远期效果、影像学改善、成本效应比、副作用等正是临床风湿医师需要熟悉并且根据患者病情及时调整的重中之重。因此今天我们先来看看新型药物即生物制剂治疗RA的飞龙在天。

从TNF-α拮抗剂开始，RA治疗正式进入精准治疗时代，针对炎性病变过程的某一环节或是重要因子的靶向治疗，使得生物制剂在一开始投入RA这个战场时就显得“趾高气昂”。

一、见效快

从已经上市的各类生物制剂的Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果来看，大多数RA患者在2~4周内就已经达到有统计学意义的ACR20缓解,评分和炎症指标也均有所好转（图1、图2）。

图1  生物制剂治疗后DAS28显著改善^[1]

图2  生物制剂治疗后CRP显著改善^[1]

而传统DMARDs多在3~6个月才效果明显，在此期间需要NSAID和激素类药物进行桥接治疗，对于高疾病活动度的患者来说无疑是一场不知道结局的赌博，如果无效更换药物仍需要等待3个月以上，会加重患者病情及降低依从性。这种“见效在当下”的治疗结果无疑让生物制剂在备受严重疼痛折磨无法忍受的患者心中增加了重重的砝码。

二、远期效果明显

多项研究已经证明，生物制剂不仅可以有效地降低患者的疾病活动度，降低急性期炎症指标，使患者主观感受和客观功能达到好转，也可以在看不见的区域减缓患者影像学进展上发挥安静但意义深远的作用，比如改善骨质侵蚀评分和关节间隙狭窄评分情况（图3、图4），避免患者走向可怕的“天鹅颈”“纽扣花畸形”的地步。

图3  生物制剂治疗获得骨质侵蚀评分改善^[2]

图4  生物制剂治疗改善整体评分^[2]

一项包含了34个RCT研究的系统综述则证明生物制剂在减缓RA患者的放射学进展的作用是毋庸置疑的，不同类型生物制剂的程度并没有明确的证据证明有差异^[3]。

三、药品副作用较小

相较副作用较多的传统药物，如甲氨蝶呤的肝毒性，硫唑嘌呤的血液系统损害等，生物制剂的安全性要明显提高。2011年基于163项生物制剂随机对照试验的系统性分析，共纳入50010例患者，对于试验中基于不良事件、严重不良事件、不良事件导致的脱落、结核复发、淋巴瘤以及充血性心力衰竭的数据与对照组相比较，进行统合分析。结果发现生物制剂的使用并不增加严重不良事件的发生率，包括淋巴瘤，或严重心血管不良事件(图5)^[4]。而在临床实践中，患者由于生物制剂本身产生无法耐受的副作用的几率要远远低于传统药物，这使得长期治疗的依从性在一定程度上得以保持。

图5  生物制剂并不增加严重不良事件的发生率^[4]

四、用药间隔时间长，相对提高患者依从性

传统DMARD药物除经典的MTX为一周一次服用外，多为每日服用，从临床实际来看，患者忘服漏服的情况较多见，因此会影响连续使用的疗效。此外，传统药物往往需要联合治疗，长期持续性服药和多种药物共同使用，也使得患者对于用药的反感度随着时间推移而不断增加。生物制剂在使用周期上显示出了明显的优势，使用最频繁的为一周两次，其次为两周一次，甚至一个月或者两个月一次。这就相对地降低了患者对于长期用药的厌恶感或不安感，从而可能会进一步提高治疗的依从性。在一项研究中，我们看到传统DMARD药物触目惊心的依从性下降（图6）^[5]。

图6  传统DMARD药物长期用药的患者依从性下降^[5]

而在多种传统药物联合或联合生物制剂使用的持续性上，似乎生物制剂占据了一定的优势，尽管需要注意药品副作用，更换药物或其他可能干扰结果的因素，但是在可承受药物作用及经济范围内，仍然需要承认生物制剂治疗的持续性可能更高一些（图7）^[6]。

图7  生物制剂的应用提高了患者依从性^[6]

综上所述，在RA治疗的战争中，生物制剂有着得天独厚的优点，无异在理论上占有非常大的优势。遗憾的是，医学不仅仅是纯理论分析科学，并不是有优势就代表可以统治一切，下期让我们看看传统DMARD药物的“虎啸平原”。

参考文献：

1.Quinn MA1, Conaghan PG, O'Connor PJ,et al.Very early treatment with infliximab in addition to methotrexate in early, poor-prognosis rheumatoid arthritis reduces magnetic resonance imaging evidence of synovitis and damage, with sustained benefit after infliximab withdrawal: results from a twelve-month randomized, double-blind, placebo-controlled trial.Arthritis Rheum. 2005 Jan;52(1):27-35.

2.Bathon J M , Martin R W , Fleischmann R M , et al. A Comparison of Etanercept and Methotrexate in Patients with Early Rheumatoid Arthritis[J]. New England Journal of Medicine, 2000, 343(22):1586-1593.

3.Combe B , Lula S , Boone C , et al. Effects of biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs on the radiographic progression of rheumatoid arthritis: a systematic literature review[J]. Clinical & Experimental Rheumatology, 2018 Jul-Aug;36(4):658-667.

4.Singh J A . Adverse effects of biologics : a network meta-analysis and Cochrane overview[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2011, 22(8):47-47.

5.Grijalva C G , Chung C P , Arbogast P G , et al. Assessment of Adherence to and Persistence on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) in Patients With Rheumatoid Arthritis[J]. Medical Care, 2007, 45(Suppl 2):S66-S76.

6.Sauer B C , Chia‐Chen Teng, Tang D , et al. Persistence With Conventional Triple Therapy Versus a Tumor Necrosis Factor Inhibitor and Methotrexate in US Veterans With Rheumatoid Arthritis[J]. Arthritis Care & Research, 2017, 69(3):313-322.