【文献快递】生物效应剂量与单次分割立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤后肿瘤体积线性变化相关

《Neurosurgical Review》  2021年4月 10日在线发表法国和瑞士的Constantin Tuleasca, Mohamed Faouzi, Philippe Maeder, 等撰写的《生物效应剂量与单次分割立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤后肿瘤体积线性变化相关。Biologically effective dose correlates with linear tumor volume changes after upfront single-fraction stereotactic radiosurgery for vestibular schwannomas 》 （doi: 10.1007/s10143-021-01538-w. ）。

前庭神经鞘瘤(VSs)是一种良性、生长缓慢的肿瘤。治疗方法包括观察、手术和放疗。

前庭神经鞘瘤(VSs)是由雪旺细胞形成的，雪旺细胞通常包裹着运动神经和感觉神经，在这个特殊的病变中，它包裹着第八颅神经。患者可能会有不同的具体症状，其中最常见的是单侧听力丧失、耳鸣、头晕、面部麻木(如果压迫三叉神经)，少见面部无力(如果压迫面神经)。发病率的明显增加被认为与早期诊断的增加和在磁共振成像(MRI)上偶然发现有关。传统上认为VSs是生长缓慢的肿瘤，平均生长速率为1毫米/年。然而，最近的研究表明，大多数VSs可能会经历体积增长，约三分之一的增长率为每年100%。治疗方案包括观察、显微手术切除或放疗。尽管最近的研究表明，小VSs患者不选择手术切除，但(与观察相比)对于采取治疗干预的患者选择放射外科治疗，目前尚无共识。患者和医务人员的结果目标都是在长期基础上控制肿瘤，同时保留颅神经功能，从而提高生活质量。对于小到中等大小的VSs单次分割立体定向放射外科(SRS)是经典的建议。SRS的肿瘤控制率被认为与显微手术切除相似，而SRS的侵袭性较小，能更好地保护颅神经，特别是面部和耳蜗。处方边缘剂量逐步降低，目前为11-13 Gy，同时达到了同等的肿瘤控制效果，但并发症发生率较低。最近的研究表明，初始肿瘤体积仅作为长期肿瘤控制的预测指标，5年肿瘤控制率约为91%。现在人们已充分认识到，用于提供相同辐射剂量的射线束的开启时间可能会有很大差异。特别是，对于VSs，使用多个等中心点和伽玛刀(GK)，这个参数可能会有10倍的变化。这方面尤其是由于钴60源的衰变，其半衰期为5.26年。生物效应剂量(BED)是一种最初用于分割放疗的概念，它结合了处方剂量和治疗时间。1989年，Fowler创造了BED这个术语，它是一个基于线性二次型(LQ)的公式。21年后，同一作者建议在放射治疗中广泛使用BED。此外，BED的定义是按照正在研究的时间表，以极低的剂量率或极小的均匀分割的剂量杀死相同的对数细胞所需的总剂量，现在在继续照射期间具有再繁殖的总时间因素（“the total dose required to give the same log cell kill as，the schedule being studied, at an infinitely low-dose rate or with infinitely small fractions well-spaced out, now with an overall time factor for repopulation during continued irradiation）。Millar和Canney也提出了这种方法。最近，Hopewell等人描述了单次分割GK的应用，并进一步评估了GK治疗三叉神经痛(在疼痛停止和并发症出现方面发挥作用)后的结果，对于分泌垂体生长激素肿瘤，前者在激素过度分泌减少的背景下(例如，在肢端肥大症中，通过发挥生物缓解作用)或动静脉畸形(通过发挥清除作用)。然而，我们对BED在肿瘤体积变化中所起的作用知之甚少，而在单次分割SRS中则规定了统一的辐射剂量。我们首次研究了良性肿瘤(如VSs)在单次分割SRS治疗后，BED是否可能对长期3D肿瘤体积变化起作用。

在这项回顾性试验中，我们的目的是评估生物效应剂量(BED)是否在单次分割第一意图向立体定向放射外科(SRS)治疗后的肿瘤体积变化中起作用。

我们汇编（compile）单家医院的经验(n=159，瑞士洛桑大学医院)。SRS的适应证是经过多学科讨论后确定的。只包括随访至少3年的患者。Koos分级是一种可靠的肿瘤分类方法。局部麻醉下，所有患者均行多模态立体定向成像，包括MRI(注射钆和不注射钆的T1加权(1mm薄层无间隙)和T2 CISS/Fiesta (0.6 mm薄层无间隙)和CT (CT)。

放射外科使用伽玛刀(GK)和统一的边缘处方剂量12 Gy。平均BED为66.3 Gy(标准偏差3.8，范围54.1-73.9)。平均随访时间为5.1年(标准差1.7，范围3-9.2)。

主要结果是SRS后3D体积的变化，作为BED和接受的积分剂量的函数，随机效应线性回归模型显示肿瘤体积随时间显著线性下降(p<0.0001)。肿瘤体积的变化也与年龄、性别、等中心点数目、梯度指数和Koos分级显著相关。而BED对肿瘤体积变化的影响随时间在SRS后和Koos分级而减弱。VSs接受的较低的积分剂量（integral doses ）与BED与肿瘤体积变化呈负相关(p<0.0001)。6例(3.4%)患者需要进一步干预。

这项回顾性分析达到了其主要终点，并显示在对VSs的单次分割、第一意向SRS、在7.3分钟到101.8分钟之间变化的射线束开启时间内，12 Gy的均匀辐射剂量治疗后，BED(范围在54.1 - 73.9 Gy之间)与体积三维变化有关 。整体体积变化是由长期随访期间应答反应的持久性所支持的，因此，可以认为是长期控制。生物效应剂量作为连续值具有统计学意义，但也被评估为第一、第二和第三四分位数与SRS后体积变化有关。肿瘤体积接收的积分剂量与BED在体积变化呈负相关。

BED是一个相对现代的概念，通常考虑到早期和晚期反应组织的不同行为，是分割放射治疗作用的原因。在许多临床情况下，放射生物学方面的考虑可以被有用地应用。它最初的定义是，在极低剂量率下，或以极小的均匀分割，考虑到在连续辐照期间再增殖的总时间因素，给予与正在研究的时间表相同的对数细胞所需要的总剂量（It has been initially defined as the total dose required to give the same log cell as the schedule being studied, at an infinitely low-dose rate or with infinitely small fractions well-spaced out, taking into account the overall time factor for repopulation during continued irradiation）。因此，临床医生应该意识到在他们的实践中发展这种定量放射生物学方法。在经典的放射治疗中，应特别注意每次分割的剂量是否正在改变，计划中可能出现的热点，治疗的组合，需要不同的α / β比率的不同组织学类别。此外，BED的概念在近距离放疗、放化疗、剂量递增性研究、放射性核素靶向治疗，或任何使用电离辐射的治疗的量化中都有广泛的应用。

就我们所知，我们使用BED来评估单次分割SRS治疗(如VSs)良性肿瘤在后的肿瘤体积变化。由于Co-60源的衰减及其5.26年的半衰期，用GK进行SRS治疗时，射线开启时间将逐渐变长。此外，即使是固定源的活性，也可以通过堵塞/阻挡射线束通道来保护重要的结构，如耳蜗(用于SRS治疗VSs的听力保存)，或视觉器官(以避免SRS后视神经损伤病变)。其他方面，如准直器因素或患者内特定的几何形状，可能进一步影响治疗时间，因此需要BED，合并包括照射的剂量和射线束。

目前研究的主要优势之一是治疗队列的规模(超过100例患者)，在单个中心以统一的方式治疗。此外，所有患者都接受了以自动化方式工作的SRS设备的治疗，不需要考虑额外的时间，如准直器的变化，因为这可能是以前的GK模型(即B、C型等)的情况。至少3年的随访期和放射反应的持久性是进一步分析的重点。此外，测量的均匀性及其逐层轮廓勾画使报告的体积可靠和可复制。

本研究的局限性与回顾性队列固有的局限性有关。另一个方面是使用简化BED计算，使用单指数拟合。然而，我们的目的是为读者提供具有转化作用的临床相关分析。第三个局限性是，我们的研究结果只与单次分割的第一意图SRS相关。从这个意义上说，以前照射过或手术过的VSs可能具有特定的和不同的放射生物学特征。

对于一致接受相同边缘处方剂量的患者，较高的床位与SRS治疗VSs 后呈显著线性的肿瘤体积变化相关。

对于良性肿瘤(如VSs)患者，BED可能代表一种潜在的新治疗范式，以获得预期的放射生物学效果。这将进一步提高SRS在良性肿瘤和其他SRS适应证中的疗效和降低毒性。