［病例讨论］（21）生殖（性）发育遗传病（disorders of sex development，DSD）
2018-3-7～2018-3-9
遗传诊断大师（一）群
李艳 十堰市太和医院：
各位老师，我有一患者，6个月龄，外观是男性，有尿道下裂，有阴茎、睾丸，阴囊分裂，染色体核型为45,X(48)/46,X+mar(24)。下一步该做些什么检查或治疗，谢谢大家啦！
杨锴-北大国际医院：
对应SRY基因的FISH杂交（这是最合适的），或者是SRY扩增和染色体的C带。因为本例怀疑是Y染色体短臂等臂染色体。
黄尚志-医学遗传，北京协和医学院：
这个患者可能还是异常核型惹的事。因为患者有睾丸，他的SRY可能易位了，或者就是那个mar。
文曙-贝勒医学院 基因诊断：
有睾丸，SRY可以说应该一定是阳性。如果PCR方法检测SRY觉得意义不大，我建议直接做芯片，判断多出来的是什么染色体，然后可以考虑用FISH的方法进一步判断异常的染色体结构。
王若光-若光医学研究中心：
目前性发育异常的分析确因已经有共识：
首先是染色体核型及性发育相关基因确认。检测的这个核型再明确已如上述黄老师和杨老师所述。
二是性腺性质及其发育的确认。睾丸或卵巢，或卵睾，或增生，或排除肿瘤，性腺异常导致内分泌和性发育畸形。
三是确认内分泌功能情况。雄、雌、孕水平，性激素转化通路上多个酶异常，均可导致高雄，或雌激素缺乏。内分泌的异常与性腺有关，多数与类固醇脱氢酶或转化酶异常有关，也导致性发育畸形，需要同时明确或排除。
四是内生殖器的发育情况，以及是否还合并全身其他部位的异常表型。泌尿系统、心血管系统、消化系统发育等是否合并异常。
五是性发育异常的遗传综合征分析。涉及近百种，阴囊对裂、尿道下裂、阴蒂肥大，或雌激素效应不足。尿道下裂、两性畸形相关的遗传综合征有数十种。
王桂芹 辽宁省大连市美琳达妇儿医院：
王教授，我转发的这个图片是今日刚剖宫产的，您考虑什么问题呀？
王若光-若光医学研究中心：
这是两性畸形，阴囊对裂，需要有序分析。生殖（性）发育异常（disorders of sex development，DSD）的分析分为几个方面，已经有共识，如上所述。另外，我有一个课件，可以有序确认，并不困难。
高雄性DSD原因有多种：
DSD分析有序化并不简单，涉及许多个方面流程，上面两页PPT信息量很大。
目前为止，世界范围内最规范和全面的DSD诊断分析分类法是2006年欧洲儿童内分泌学会和劳森-费尔金斯儿童内分泌协会的分类方法。
我近期的课件：生殖（性）发育遗传病，内容可以说是最全面的DSD分析诊断课程。生殖器发育异常在表型上主要分两阶段：一是胚胎生殖形态学发育，二是生殖内分泌胚胎后发育。
李荔 中国中医科学院望：
王教授，您再看这些：
王若光-若光医学研究中心：
DSD分类及分析是很复杂，历史上多次分类分析方法都很不全面，无法涵盖全部异常。
上面图片需要明确真实性。单纯的两套男性生殖器并不排除双胎发育异常，因为双胎分裂时间点差异导致各种躯干部异常类型。两套生殖器纵向叠加，或横向并列，真实性需要考证。但无论何种外在异常，全部不外是基因异常所致，即染色体及核型-基因-蛋白质及酶-类固醇-发育生物学相关形态表型异常。有序分析确认，一定可以明确，这是精准医学的优势和基本流程。临床-影像-分子诊断几方面结合，完全可以清楚。
重复阴茎
重复阴茎（diphallia）两个阴茎多是并列的，常并发其他畸形如膀胱外翻、尿道上裂、尿道下裂，可分为分支阴茎（部分重复阴茎）和真性双阴茎（完全性重复阴茎）两种类型。
（一）发病原因
胚胎发育中受特异环境或遗传因素的影响，导致泄殖腔膜的纵行重复，其头侧中胚层增多形成两个生殖结节，各发育成一个阴茎，或生殖结节延长形成阴茎时，发生融合缺陷形成分支阴茎。如果胚胎的缺陷发生在泄殖腔膜头部，可以仅发生阴茎头重复。如果缺陷发生在幼胚的后侧和尾侧，除有完全性重复阴茎外，常伴有腰骶部脊柱畸形、肛门闭锁、阴囊分裂和膀胱重复等。
（二）发病机制
Hollowell分析29例完全性重复阴茎畸形和15例仅有阴茎头重复的不完全性重复阴茎畸形病人，发现前者多伴有阴囊分裂和耻骨联合分离，但膀胱外翻少见；后者膀胱外翻多见，而阴囊分裂和肠道畸形极少见，大部分病例有重复尿道，有些伴尿道上裂或下裂。分支型阴茎中一种是阴茎被纵向分隔成两个阴茎，另一种只有阴茎头部被分隔而共一个阴茎体。尿道一般开口于分隔处的深部。真性双阴茎患者通常两个重复阴茎的位置是并列的。两个阴茎各有其尿道，阴囊也常分裂成两半，其内各有一个或两个睾丸。
两根尿道各自进入相同或不同膀胱（重复膀胱），尿道开口正常或并发尿道上裂、下裂。两根尿道进入同一膀胱时，则排尿同时进行，否则两根尿道不在同时期内排尿。常合并耻骨联合分离、重复脊柱、肾发育异常、肛门直肠和心血管等畸形。也有重复阴茎呈纵向排列，重复阴茎位于正常阴茎与肛门之间，阴茎大于正常，刺激其海绵体有勃起反应，无尿道，阴囊可大于或小于正常，其内无睾丸。