对话中科院神经所研究员徐敏：睡掉人生三分之一，是在浪费生命吗？
能向我们的读者介绍一下您的研究方向吗？
徐敏：我的研究如果用一句话概括，就是我们想知道“我们为什么需要睡眠？”。要揭晓这个问题的谜底，我们至少需要研究清楚两个最基本的问题：1）睡眠行为的主要功能是什么？2）睡眠-觉醒周期是如何被调控的？我们希望通过对睡眠领域这两个最基本问题的回答，更好地理解睡眠的本质。现代社会中，睡眠相关疾病种类繁多且发病率逐年增高，最常见的一种就是失眠。遗憾的是，目前对于这些疾病我们还没有很好的治疗方案。我们也希望通过我们对睡眠行为的深入理解，最终能为临床上大量睡眠相关疾病的治疗提供一些理论基础和参考思路。
为什么睡眠研究如此重要？
徐敏：我想这个问题可以从两个方面来回答。
第一，睡眠在动物界是极其普遍的一种行为。低等如水母，高等如人类，只要是活的动物，就有睡眠或者类似睡眠现象的存在。这从侧面反映了睡眠行为的重要性。我比较认同芝加哥大学睡眠生物学家Allan Rechtschaffen的一句话：“如果睡眠行为没有至关重要的作用，那它将是生物进化史上最严重的一个错误”。试想一下，如果睡眠行为没有重要的功能，动物岂不是无端将自己长时间置于被动且危险的境地？我们人类岂不是白白浪费了三分之一的人生？遗憾的是，虽然人们很早就推测睡眠极有可能存在重要的功能，但我们现在仍不清楚这个功能具体是什么。由此观之，研究我们为什么需要睡眠很有必要。
第二，从人类健康的角度来讲，睡眠障碍是一类越来越常见的疾病，也给社会带来了越来越沉重的负担。举个例子，据统计有20%的车祸原因与睡眠问题相关，在美国每年的经济损失超过1000亿美元。目前我们对于大多数睡眠障碍并没有特效疗法，一个主要的原因就是我们对大脑调控睡眠-觉醒机制的理解还不够透彻。从这个角度上讲，睡眠基础研究的开展也具有重要的临床意义和社会价值。
关于睡眠的生物学基础，到目前为止都有哪些发现？
徐敏：尽管我们对睡眠科学最基本的两个问题还没有明确答案，我们已经在理解睡眠行为的很多方面取得了一系列进展。比如，我们发现睡眠-觉醒调控两个最基本的过程是睡眠稳态和生物节律调控。其中，睡眠稳态是睡眠-觉醒周期最重要的特质，描述了睡眠-觉醒之间的动态平衡。通俗地讲，睡眠稳态就是随着觉醒时间的延长，我们的睡眠压力（想睡觉的需求）越来越大；而随着睡眠时间的延长，我们释放的睡眠压力也越来越多。一些代谢分子和细胞内的生化过程可能介导了觉醒期间睡眠压力的升高。另一方面，我们也知道大脑内特定脑区的神经活动参与了睡眠-觉醒的调控——有些脑区对于维持觉醒至关重要，还有些脑区对于睡眠的起始和维持很重要。此外，我们还知道大脑在睡眠过程中并不是“关机”了，而是非常活跃地在处理一些任务，比如细胞修复、记忆巩固等等。
这些发现能帮助我们解决什么问题吗？
徐敏：比如我们知道了睡眠-觉醒调控的规律，就应该更好地去遵循它，这样才能拥有高质量的睡眠。具体来说，我们知道了睡眠受到体内生物钟的控制，而睡前看手机、早晨光线照射等都会通过影响生物钟的方式影响我们的睡眠。那避免这些因素的干扰，按时作息来保持体内生物钟的规律运行，就是良好睡眠的关键之一。再比如，我们发现了下丘脑的泌素（hypocretin/orexin）系统对维持觉醒来说很重要，因为这个系统受损之后可能会导致嗜睡症的发生。那基于这个发现，就可以开发基于下丘脑泌素受体抑制剂的新型促睡眠药物。
- Dion MBD -
实际中利用这些研究去解决睡眠问题的，目前似乎还很少，您觉得是什么原因阻碍了这些研究转化为实际应用呢？
徐敏：近十年来，睡眠领域的一大进展是揭示了调控睡眠-觉醒的众多神经环路，而这些神经环路的发现似乎也没有解决多少实际的睡眠问题。在我看来，这主要有两方面原因。一方面，科学研究在很多情况下是循序渐进或者螺旋上升的，在转化应用前不可避免地需要一个积累的过程。另一方面，与分子层面的研究相比，环路层面的研究在转化时往往面临更大的挑战。当我们发现了某个分子靶点，我们可以相对熟练地针对这个分子开发特定的药物；但当我们发现了某个环路靶点，我们目前还很难通过无创的手段来对其进行针对性的调控。
对于环路研究转化难的痛点，我也在思考一些解决方法。第一，我们可以针对性地开发非侵入式神经调控手段。第二，我们可以把环路水平与分子水平的研究结合起来。例如，我们可以寻找睡眠调控关键环路的特异分子靶点，继而通过特异调控局部分子来实现环路的特异调控。目前我们研究神经环路常用各种神经肽作为标记，其优势之一就是利于后期针对神经肽进行药物研发。第三，尽管近十年来环路水平的研究开展得如火如荼，我们还是要对分子水平的研究重新重视起来。我个人更倾向于认为睡眠-觉醒的调控本质上是分子水平的调控，我们可能需要在这方面投入更多的研究精力。
这些发现能否帮助我们更深入地了解睡眠障碍？
徐敏：睡眠障碍在现代社会非常普遍，其中最普遍的一种就是失眠。据统计，我国有近40%的人曾遭受失眠的困扰。我认为其中很大一部分人不是因为患有顽固的慢性失眠，而是因为缺乏科学睡眠的基本知识。这也是我作为一个睡眠基础研究工作者，在研究睡眠前沿问题的同时也积极参与睡眠科普的原因。我希望通过我们的研究工作和科普活动，能让更多的人拥有更加高效健康的睡眠。
您觉得我们还需要多久才能高效、程序化治疗这些睡眠障碍呢？
徐敏：这个不容易预测。按照目前的发展趋势，我个人觉得5-10年内应该会出现基于已有睡眠-基础研究成果的一些技术手段，帮助我们提高睡眠质量，缓解某些睡眠障碍。真正的突破性解决方案还要依赖睡眠基础研究的重大进展，我猜这个时间可能需要10-20年。
您觉得在科技足够发达的未来，人类是否能够改造自己的睡眠，使得我们对于睡眠的形式和需求更加灵活呢？
徐敏：我觉得还是很有可能的，虽然我们不太可能做到完全不睡觉。当我们对大脑调控睡眠-觉醒的机制有足够多的理解之后，我们完全可以通过提高睡眠的质量和效率，来缩短睡眠时间，这样就可以有更多的时间来工作、学习、或者享受生活。另一方面，我认为一个潜在方向是实现更加灵活的睡眠管理。比如，由于工作或者其它需要，我们在某个时间段不能去睡觉，这样的话，我们或许可以通过药物或其它手段，让我们的睡眠时间后移，在条件允许的时候再“补觉”。其实，这和现在很多朋友喝咖啡提神是一个道理：我们工作的时候困了，但又不能立刻去睡觉，所以就通过咖啡因暂时提提神，到晚上再去睡觉。但与喝咖啡提神不同的是，在未来更加灵活的睡眠管理中，它的效率会大幅度提高，副作用也会大大降低。但这些都依赖于我们对睡眠-觉醒调控机制的进一步理解，依赖于我们睡眠基础研究的进展。
梦和睡眠息息相关，关于梦的机制我们知道多少呢？
徐敏：梦是一个很有意思的现象。我们已知的是，对于人类，快速眼动睡眠时期（Rapid eye movement sleep，REM sleep）是梦的多发时期。此外，许多有关创伤后应激综合征（Post-traumatic stress disorder， PTSD）、梦游、梦魇等疾病的临床研究也推进了我们对梦的认识。关于梦，我认为最重要的两个科学问题是：1）梦是如何产生的？2）梦的功能是什么？换言之，梦到底只是我们睡眠行为的一个副产物，还是存在重要功能的一个主动行为？
目前我们还对梦所知甚少，关于梦的研究进展也相对缓慢。一个主要的原因是缺乏合适的实验动物模型。虽然我们可以通过肌电和脑电记录判断某些动物也和人一样存在REM期，但实际上并无法确定动物是不是也会做梦。有关REM睡眠的研究还是比较多的，我们对REM的产生机制及其功能都有了较为深入的理解。但是正如前面所提到的，梦和REM睡眠并不等价。
这里顺带说一句，很多动物实验提示REM睡眠可能与记忆巩固存在很大的关联，其中不少实验的设计和结果都很漂亮。同时，我们也不能忽视来自临床的数据：大量抑郁症患者会服用5-羟色胺再摄取抑制剂等药物来缓解抑郁症状，其副作用之一就是抑制REM睡眠，导致部分患者的REM睡眠常年大幅降低。有意思的是，这些病人并没有表现出明显的记忆受损。也就是说，就“REM睡眠是否对记忆巩固有重要的作用”而言，动物实验结论与临床现象并不相符。这是值得我们好好思考的一个问题。
- Dion MBD -
您认为有哪些与大脑相关的比喻是不恰当或让人误解的？
徐敏：当谈论睡眠时，一个常见的不当比喻是“睡觉时大脑就关机了”。事实上，在睡眠过程中，大脑并非“关机”，而更像是“切换了工作模式”。举例来说，在分子层面，许多与细胞修复相关的基因转录和蛋白合成在睡眠中都相对活跃，很可能是在修复一些觉醒期间积累的损伤。在细胞层面，睡眠中突触结构被重塑，部分突触被强化从而巩固记忆，部分被弱化从而删除无用信息，保证次日的学习能力。在环路层面，睡眠中仍有许多脑区处于兴奋的状态，甚至睡眠本身的维持也有赖于睡眠相关环路的正常工作。此外，大脑的“夜班工作内容”还包括脑脊液流动以清除大脑代谢废物，脑垂体前叶分泌生长激素，海马神经元再现觉醒期海马活动以巩固记忆等等。
脑科学领域过去几十年最令人兴奋的发现和突破是什么？
徐敏：脑科学研究的领域比较广，包括神经系统的发育、行为的神经基础、神经系统疾病等等，这些研究在过去几十年间有一些可喜的发现。与我本人工作最相关的领域是行为的神经基础研究。该领域近期的工作进展主要基于技术手段的革新，包括大脑内细胞的分型技术，以钙成像为代表的光学记录技术，大规模电生理记录技术，光遗传、化学遗传学等时空特异的神经活动操控技术等。这些技术的进步使得对神经活动更精细的观察及操纵成为可能，大力推进了我们在行为与神经活动间相关性及因果性的研究，促成了不少有意思的发现。
但是从更宏观的角度而言，近年来神经科学领域的许多新发现更倾向于对已知体系的查漏补缺，属于“量变”，而很难称得上是重大突破或“质变”。总体而言，目前脑科学领域内一些经典问题还没有明确的答案，我们要做的工作还有很多。
您认为脑科学有哪些亟待解决的难题和挑战？
徐敏：正如我对上个问题的回答，脑科学的发展目前还处于起步阶段，包括神经系统的发育、各种行为的神经基础、神经系统的疾病等方面的许多基础问题和经典问题都还没有明确的答案。其中最根本的原因还是大脑太复杂了，而我们目前的研究手段远远不足。工欲善其事，必先利其器。短期来看，最亟待解决可能是脑科学研究工具的创新问题，比如如何在高时空分辨率下在体记录大规模的神经活动。有了强大的研究工具，我们可以更好地研究许多有趣的难题，比如大脑的神经活动如何产生和控制了我们的睡眠、摄食、社交、决策等行为，又比如梦、幻觉、意识是如何产生的。
您如何看待如今研究中的方法论，尤其是您的研究领域？
徐敏：绝大多数的睡眠环路研究，或者更广泛地讲，绝大多数的动物行为神经基础研究，都是基于这样一个思路——我们假定了大脑里有某个脑区或者某条神经环路是产生一个特定的行为所必须的。换句话讲，我们似乎总是在下意识地寻找控制特定行为的中枢。还是以睡眠为例，一方面，我们发现很多脑区都对睡眠起调控作用，但没有发现完全抑制哪个脑区能造成睡眠行为消失。也就是说，没有哪个脑区是产生睡眠的必要条件，很可能就不存在所谓的一个“睡眠中枢”。另一方面，近年来大规模神经记录技术的发展，让我们可以从一个更大的尺度上了解特定行为中大脑的活动模式。我们发现即使是很简单的行为，也可以引起全脑尺度上神经活动的改变。以上两方面都提示我们，过去“寻找特定行为的中心脑区”这样的简单思路可能存在一定的局限性。同时，单一行为引起大范围脑活动改变的现象也给我们带来了新的挑战：这些神经活动到底意味着什么？大脑如何对这些行为编码？我觉得这些都值得我们好好思考。
- Dion MBD -
脑科学方面的大型合作，例如中国脑计划，欧洲人脑计划，美国脑连接组计划，能多大程度上帮助我们的研究工作？
徐敏：大规模的科学计划往往能大力推进我们的研究工作，不仅能为相关领域的研究提供充足的经费支持，吸引大批优秀人才，还可以通过集中力量、合作分工来高效解决一些特定、明确的科学问题。另一方面，我们也不能忽视很多独立实验室的自由探索工作对推动科学领域进展的贡献。因此，我们在开展大科学计划的时候，也应当兼顾支持自由探索类的科研活动。
您如何看待脑科学研究在产业界的应用，我们离这些应用还有多远？
徐敏：脑科学研究在产业界的应用以医疗健康领域为主，比如各种疾病靶点的发现就有可能直接或间接地为临床诊疗的进展服务。当前类脑智能、脑机接口等相关概念比较热门，近年来也不乏产业界的尝试。就脑机接口来讲，我认为学科发展的现况距离最终转化应用还是比较远的，还有许多困难需要克服，比如如何最小创伤地植入多功能电极，如何解码记录到的神经活动等等，这些都还有很长的路要走。
您能给准备进入该领域的年轻学生一些建议吗？
徐敏：脑科学是一个典型的交叉学科，需要相对多元的技能。现在脑科学的许多研究分支已经进入数据爆炸的时代，同学们如果有一定的数理基础，掌握一些数据分析手段，学习MATLAB、python之类的编程语言，将会对你的研究工作有很大帮助。另一方面，脑科学的发展在很大程度上依赖于研究工具的进步，所以多关注技术方法的发展，想一想这些新方法可能如何促进你的研究工作，将对你大有裨益。
*编辑注
本文由大白、光影根据采访内容整理编辑，更多精选尽在「信睿周报」第41期「脑科学·特辑」。本期特辑由神经现实团队精心打造，内容涵盖深度文章、信息插图、人物访谈和主题书单等。欢迎扫描下方二维码即刻购买。
嘉宾：徐敏 | 采访：大白 | 主编：EON