尿石症仅仅是有症状的结石病？
Urinary Stone Disease: Advancing Knowledge, Patient Care, and Population Health
泌尿系结石病：推进知识、患者治疗和人口健康
Introduction
如刀绞般的痛苦与经历，迫使尿结石患者寻求医治。 尿石病 (USD) 的治疗，历来的目标就是去除有问题的结石，并通过各种技术来显着提高治疗的疗效。然而，这样做的结果是结石越治越多，也越治越复治。新的证据表明，USD的进步将来自更广泛的疾病诊治模型，重点是预防。在这篇叙述中，我们回顾了不断变化的尿路结石流行病学、危险因素和高发组、治疗和预防措施；最后，USD还是人口健康方面问题。这四个领域的进展表明需要一种新的USD慢病管理模型。
Epidemiology 流行病学
USD在美国造成越来越大的公共卫生负担。USD 可以被概念化为一种慢性病理生理过程，在肾脏中产生矿物质沉积，最常见的是草酸钙和磷酸钙。USD 的患病率与糖尿病相似，一生中每 11 人中就有 1 人受到影响 (1)。在过去的 15 年中，USD的流行率几乎翻了一番 (1)，而且在历史上风险较低的人群中，例如儿童、妇女和黑人 (2)，其增长速度更快。在女性中，USD的流行率自 1994 年以来增加了 75%；在黑人中，它增加了 >120% (1)。儿童USD的频率似乎每年增加 4% 至 6%，尤其是在青少年中 (2)。在 10 岁以上的儿童中，USD 在女孩中更为常见，而 USD 在成年男性中更为常见 (3)。USD流行率增加的原因需要进一步阐明（表 1）；促成因素可能包括身体习惯、体液状态、饮食习惯和环境的变化 (4)。计算机断层扫描 (CT) 很可能会偶然发现无症状的结石；这种现象在多大程度上导致美元流行率上升，值得调查。
表格1。
泌尿系结石病研究的重点
| Topic | Key Research Priorities |
|---|---|
| Epidemiology | 儿童USD患病率增加的原因；确定结石复发的可改变危险因素；男女风险差异的决定因素；与代谢综合征相关的潜在因果机制；USD 与肾外疾病（例如冠心病和骨骼疾病）之间的关联；结石复发率的更新估计 |
| Microbiota | 尿液微生物群的影响；胃肠道微生物群、草酸盐代谢和结石风险 |
| Exposome | 温度、气候和USD风险；阳光照射和USD风险；水的矿物质成分和USD风险；饮食（包括饮料）和USD风险；职业 |
| Prevention | 饮食干预——二级预防（高质量试验）；饮水——一级和二级预防（高质量试验）；适合年龄的行为/社会干预以提高依从性；开始药物治疗后 24 小时尿液化学分析在预测复发风险中的作用 |
| Care delivery | 输尿管支架不适——机制与改善；患者报告的结果/患者报告的经验；对急性结石患者的最佳评估（影像学和实验室分析）；护理协调/多学科方法；美元护理负担的成本驱动因素 |
USD 与其他常见疾病有关，例如动脉粥样硬化、高血压、CKD 和低骨密度 (BMD)。USD 与骨折风险增加有关，这可能是由低 BMD 介导的，这在女性中最为明显 (5-7)。在 40 岁的女性中，USD与骨折风险增加 55% 相关。
对健康研究和卫生专业人员随访研究的检查表明，在调整关键混杂因素后，患有 USD 的女性患心肌梗塞或冠状动脉血运重建的风险略高，但具有统计学意义 (8)。在对患有 USD 的儿童和成人的初步研究中也发现了低 BMD 和颈动脉壁厚度增加的比率增加 (9-12)。USD 还与 CKD、糖尿病和高血压有关 (13, 14)。虽然不确定这些关联是因果关系还是由共同的风险因素引起，但有症状的结石事件预示着未来的发病率。
USD的经济负担是巨大的。尽管仍然缺乏关于美国费用的准确数据，但估计每年总费用超过 100 亿美元 (15)；住院护理和门诊手术似乎是最大的贡献者。重复或计划外医疗很常见，也是一个关键的卫生政策重点。六分之一的接受结石去除手术的患者将经历计划外的后续治疗 (16)。11% 的初始评估后重复急诊科 (ED) 就诊 (17)。考虑到主要工作年龄人口的疼痛、暂时残疾和失业，相关的间接成本是巨大的 (18)。
Determinants 决定因素
遗传学
USD 的一个子集，例如原发性高草酸尿症和胱氨酸尿症，是由单基因条件引起的；存在≥30 个基因，其中突变导致单基因形式的 USD 和/或相关疾病，例如肾钙质沉着症 (19,20)。与这些突变无关的 USD 似乎也具有显着的遗传成分。例如，对同卵双胞胎的遗传力计算表明，56% 的USD风险是由遗传贡献引起的 (21)。此外，79% 的USD儿童有一级或二级家族史 (22)。导致特发性 USD 的基因及其与环境压力因素的因果相互作用需要阐明。
性别
从历史上看，USD在男性中发病率是女性的三倍 (23)。最近的调查表明男性的USD发病正在减少 (1,2,24)。与男性相比，肥胖可能会给女性带来更大的USD风险 (25)。结石成分也可能因年龄和性别而异。女性的一水草酸钙结石较少，而鸟粪石和磷酸钙结石较多 (23,26)。尿酸结石更可能发生在男性和老年人身上 (26)。还需要对USD风险进行更多研究，以探索激素影响，例如雌激素和孕激素对尿液化学的影响，特别是考虑到青春期女孩和成年女性中USD频率的增加 (1,2,24)。
微生物群
虽然引起鸟粪石 USD 的产脲酶细菌是病原体而不是微生物群的成分，但它们证明了微生物对局部晶体形成的影响。对特定细菌是否与草酸钙 USD 相关的了解较少。尿路感染 (UTI) 和 USD 经常发生在同一患者身上：34% 的 USD 儿童患有相关的 UTI，只有 1.3% 的儿童患有潜在的泌尿道结构异常 (27)。此外，从 19% 到 32% 的草酸钙结石中培养出了细菌 (28)。需要进一步调查以确定这种草酸钙 USD-UTI 联系在多大程度上是因果关系或仅仅是巧合？
许多疾病，包括肥胖、儿童哮喘和心血管疾病，都与肠道微生物群的变化有关 (29,30)。最近的研究表明 USD 与肠道微生物群之间存在联系。例如，降解草酸盐的 Oxalobacter formigenes 在肠道定植，与较低的尿草酸盐水平和较少的结石复发有关 (31,32)，尽管外源性草酸杆菌的保护作用仍未得到证实 (32)。基于 DNA 测序的进展可能会识别其他细菌群落，这将进一步阐明结石形成与泌尿或肠道菌群失调之间的关联（表 1）。
暴露组
暴露是个人一生中环境暴露的积累，包括气候、污染、感染、职业、压力和饮食等暴露。个人的基因构成是过滤器，通过该过滤器，暴露体成为 USD风险的重要决定因素。
环境暴露
暴露于炎热环境的人群中较高的频率支持了高环境温度与 USD 之间的关联 (33)。此外，调查显示冷热天与肾结石风险增加之间存在关联 (34)。据推测，温度对结石风险的影响是由不明显的水分流失引起的脱水介导的。温度对成人和儿童之间 USD风险的不同影响仍然未知（表 1）。另一种假设是，当紫外线导致维生素 D 的产生增加，增加肠道对膳食钙的吸收并可能导致更多的肾脏钙排泄时，阳光照射会导致结石形成。最近的数据表明较高水平的 1,25-二羟基维生素 D 与结石风险之间存在关联 (35)。然而，由此产生的维生素 D 水平不是很高，并且数据并未一致显示对尿钙含量有任何影响 (36)。由于城市具有城市热岛（相对于更多农村环境而言，温度升高被放大的地区），城市化可能会使更多人暴露在更温暖的环境温度下，并导致 USD在全球范围内的流行（37）。
职业可能是与 USD相关的一个重要变量，尽管有关其影响的数据很少（表 1）。一些职业与暴露于较高环境温度有关，例如工厂工作。一些工人（例如，出租车司机）很少摄入液体，因为无法使用浴室设施，导致低容量相关结石 (38)。
锶、镉和锌是微量元素，在实验室和流行病学研究中与 USD有关 (39,40)。此外，已发现草酸钙结石含有锌和锶 (39)。尽管城市化是环境中锌的一个越来越重要的来源 (41)，但从未研究过环境暴露于锌在 USD中的作用。镉可抑制柠檬酸盐的尿分泌，是另一种潜在的与 USD相关的环境暴露 (42)。职业暴露于镉会增加使用电池工作的人的结石发病率 (43)。
饮食
饮水提供了一种廉价的干预措施，可以纠正脱水并减少 USD 复发 (44-47)，但关于水的矿物质成分对结石风险的影响的知识有限。由钙和镁浓度决定的水硬度和碱度与 USD呈正负相关。检查供水中钙和镁含量之间关系的研究存在方法学上的局限性并产生了相互矛盾的结果（表 1）（48）。
更好地理解从食物来源消耗的钙之间的关联。低膳食钙与 USD风险增加相关，而适度膳食钙摄入与风险降低相关 (46)。含有正常钙、低蛋白质和低钠水平的饮食可降低复发风险 (49)。这种看似矛盾的关系很可能是由于钙在肠道中结合草酸盐，从而减少吸收造成的。镁是肾结石形成的有效抑制剂，但膳食镁对结石风险的作用尚不确定。果糖摄入会增加钙、草酸盐和尿酸的尿排泄，可能会增加成人患 USD 的风险 (50)。许多研究表明抗坏血酸（维生素 C）与结石有关，并归因于其代谢为草酸盐 (51)。相反，维生素 D 补充剂与结石无关 (52)，可能是因为其转化为 1,25-二羟基维生素 D 受到 1-α-羟化酶活性的限制。已经观察到高膳食锌摄入量与 USD几率增加之间存在关联（40）。
最近儿科 USD 发病率的增加表明饮食和行为的变化是导致流行病学快速变化的部分原因。年轻女孩和成年男性中 USD的较高患病率也引发了关于儿科患者和成年患者风险因素差异的问题；高达 75% 的青少年饮水不足 (53)。钙的摄入量也在减少 (54)，几乎 90% 的少女没有摄入推荐量的钙 (55)。由于 25% 的美国青少年从果糖中摄取了至少 15% 的卡路里 (56)，因此需要进行研究以确定果糖与儿童美元之间的关联。尽管儿童和成人特发性 USD 可能存在类似的风险因素，但似乎也存在一些差异。 肥胖与成人患 USD风险增加有关，但尚未证明与儿童风险增加有关 (57)。
Treatment and Prevention Strategies
治疗和预防策略
初步评估
有症状的结石患者经常因剧烈疼痛需要紧急或急诊治疗，每年有超过 100 万次急诊就诊 (58)。初步评估通常包括实验室测试以评估肾功能以及诊断成像。ED 环境中最常见的成像方式是非增强 CT (59)，这是怀疑患有 USD 的成人的首选方式，因为它具有横断面解剖细节以及出色的敏感性和特异性 (60)。尽管超声的敏感性和特异性不如 CT (61)，但它可以准确识别具有临床意义的结石，并且是推荐的儿童一线成像方式 (62)。由于许多患有 USD 的人将接受多次成像程序，因此辐射暴露令人担忧。出于这个原因，最近的一项随机试验检查了当肾脏超声被用作初始成像方式时，对于病情稳定且没有败血症临床证据的疑似 USD 患者的临床结果 (63)。与 CT 相比，最初的肾脏超声将平均辐射剂量降低了近 50%，而没有任何不良事件或替代高风险诊断的增加。许多接受初始超声检查的患者，随后进行了 CT（床旁超声检查组 41%）；然而，随机接受超声检查的患者的平均总成本仍然较低。这项研究突出了一个关键的研究问题：最合适的初始成像方式是什么？结合临床决策规则，如性别、时间、起源、恶心、红细胞 (STONE) 评分，来预测有症状的输尿管结石的可能性，可以通过在高危患者中使用 CT 进一步减少不必要的成像和辐射，同时保留超声或放弃对低危患者的影像学检查 (64)。对于可能需要手术干预的患者，结石的大小和位置是重要的预后和手术计划参数，因此可能仍需要后续 CT 成像。超声取决于操作员，需要对放射技师和医生进行专门培训。本研究结果对没有大型三级转诊机构资源的医院的普遍性尚不确定。除了与超声和 CT 相关的患者治疗成本外，还必须考虑培训提供者使用超声和确保其能力的成本。改善超声检查的技术，包括识别结石 (65)，以及对减少剂量放射照相方法的评估 (66) 也是USD 的关键研究机会。
药物排石
目前的指南支持在适当选择的患者中使用α受体阻滞剂促进直径<10mm的输尿管结石排出（60）。一项对 32 项随机试验（5864 名参与者）的荟萃分析表明，与安慰剂相比，使用 α 受体阻滞剂可使结石排出增加 48%，并缩短结石排出时间 (67)。观察性研究还支持对儿童进行药物排石疗法 (MET) (68)。然而，在大多数研究中，方法学质量有限。最近的一项随机试验挑战了 MET 的临床效果：结石 <10 mm 的受试者随机接受安慰剂、坦索罗辛或硝苯地平以促进结石排出，主要结果是基于自我报告的额外干预 (69)。在这项试验中，安慰剂与α-受体阻滞剂或钙通道阻滞剂之间没有差异；然而，该研究可能不足以检测远端输尿管结石患者之间的差异。一项由国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所 (NIDDK) 支持的随机试验正在招募患者来评估 MET 的效果，主要终点为 28 天结石排出。
手术治疗
无法排出结石的患者或出现 AKI、败血症或镇痛药难治性疼痛的患者需要程序干预。冲击波碎石术 (SWL) 和输尿管镜检查是最常用的结石手术。SWL 可以作为一种完全无创的手术进行，使用高能冲击波将结石打碎；患者随后自发地通过碎片，尽管大约五分之二的患者在 SWL 时放置了支架 (70)。输尿管镜检查是一种内窥镜检查程序，可以检查整个输尿管或肾脏的结石；通常，激光用于碎石。总之，这些构成了美国大约 95% 的结石手术干预 (71)。随机试验表明这两种技术具有相似的功效，因此，指南认可这两种技术作为一线选择。然而，SWL 与高血压风险增加有关 (72)，新出现的有效性比较研究支持输尿管镜检查 (73)，其使用越来越多 (70,71,74)。当患者接受手术干预时，通常会放置临时输尿管支架以防止输尿管阻塞和其他不良后遗症：在基于索赔风险的分析中，输尿管镜检查后大约 为82% 和 SWL 后大约 为42% (75)。然而，荟萃分析表明，在简单的手术后，输尿管支架并不能减少再入院、发热、感染或晚期并发症；然而，输尿管支架显然会增加疼痛和下尿路症状 (76)。改善支架不适和开发新措施的总体目标仍然是推进 USD 患者临床治疗的重要机会。
预防
经历有症状结石的个体很可能会复发：估计 5 年内复发率≤50%，尽管在最近的临床试验中较低；基于人群的复发率仍然是一个重要的调查领域，因为复发率对具有成本效益的预防策略具有重要意义（表 1）（77）。二级预防策略包括增加液体摄入量、饮食调整和药物治疗 (78,79)。鉴于复发率高，美国泌尿外科协会 (AUA)、欧洲泌尿外科协会 (EAU) 和美国医师学会 (ACP) 均发布了预防建议 (80-83)。
在有限数量的研究中，增加液体摄入量与减少 USD 相关。在一项随机试验中，随机分配至每天尿量 ≥ 2 L（基线约为 1 L）的患者中，5 年后结石复发率为 12%，而未随机分配至增加液体摄入量的患者为 27%（44 ）。此外，在 SWL 后，随机分配到增加液体摄入量的患者在 2-3 年后的复发率低于未接受治疗的患者 (84)。最近的一项荟萃分析得出结论，高液体摄入量的个体发生结石的风险显着降低 (85)。液体成分对于预防 USD 复发也很重要。例如，含糖饮料的摄入与风险增加有关，而酒精饮料、茶、咖啡和橙汁的摄入与风险降低有关 (86)。然而，我们注意到，对于那些无法克服口渴的人以及有液体摄入障碍和在浴室工作的人来说，增加液体摄入量可能很困难。
最近的一篇综述提到了饮食预防，其中指出几乎没有随机试验，而且大多数都存在重大的方法学缺陷 (87)。AUA 和 EAU 建议包括钙结石患者的正常膳食钙摄入量以及有限的钠和动物蛋白 (49)。这是在一项与低钙饮食对比的随机试验中进行了测试，该试验仅限于一小群意大利男性，他们都患有高钙尿症；对其他人群的适用性尚不清楚。参与者达到了规定的 50 mEq/d 尿钠排泄量，这可能阻止了尿钙排泄量的增加，尽管膳食钙增加了。在以高钠加工食品为主的社会中，这一目标可能无法实现。此外，某些人群和老年人中乳糖不耐症的患病率相对较高，这可能会阻碍更多膳食钙处方的可行性。饮食试验规定了动物蛋白摄入量的限制，这已被证明有利于改变尿液中的化学成分（88）；更多的素食与更大的尿量和柠檬酸盐排泄量有关，尽管尿草酸盐排泄量适度增加，但尿草酸钙和尿酸的过饱和度较低。然而，一项限制蛋白质摄入的小型随机对照试验，患者依从性不高，并未显示出益处（89）。
其他 AUA 和 EAU 饮食建议是基于专家意见，而 ACP 得出的结论是，除了增加液体摄入量之外的饮食调整没有足够的证据来保证推荐 (80-83)。尽管如此，饮食调整和USD风险是扩大研究的领域。例如，戒断高血压饮食的膳食方法 (90) 富含未精制谷物和蔬菜，膳食脂肪和钠含量低，与USD风险降低相关，尽管这种关联尚未在随机对照试验中得到验证(91)。
USD 药物治疗建议基于结石成分和代谢评估。通常建议对结石复发风险高的患者进行药物治疗 (80,81)。与安慰剂或对照组相比，噻嗪类或噻嗪样利尿剂、柠檬酸盐和别嘌呤醇可分别降低高钙尿症、低柠檬酸尿症或高尿酸尿症患者的 USD (92-95)。USD药物管理指南有所不同。例如，EAU 和 AUA 指南而非 ACP 指南根据结石成分和代谢评估来区分药理学建议 (80-83)。存在不同的指南强调需要从专注于药物预防措施与其他措施和饮食调整比较的稳健临床试验中获得更好的证据。相关结果，例如有症状的结石与无症状的结石，需要达成共识。尽管数据仍然缺乏（表 1），但通常假设 24 小时尿液收集可用于指导治疗。此外，医疗保健提供者对 USD 管理指南的认识和应用 (96) 以及患者对长期 USD 管理的依从性并不理想 (97)。除了治疗的随机对照试验外，增加对指南依从性的策略对于预防 USD 也很重要。
Population Health and USD
人口健康和USD
多学科参与治疗阶段
经历阻塞性结石疼痛的个体在一次治疗期间（定义为结石排出或手术切除的症状发作）期间接受多个专业的指导。治疗利用的许多方面仍然知之甚少。在就诊于 ED 的患者中，大约 90% 得到治疗和释放（图 1）。ED 出院后后续治疗的性质和地点仍然不明确，尽管大约 10% 会再次经历 ED (17)。USD 患者对初级保健的利用以及住院治疗仍然知之甚少。缺乏在全科医生和专科医生之间进行护理协调的方法，这可能代表以更低的成本获得更好的结果的机会。在整个护理过程中（图 1），存在许多未解决的关键问题，这些问题的答案可能会为开发更有效的治疗提供模式提供信息。
Figure 1. 有症状结石患者的治疗过程示意图。*出院后可能会出现类似的途径；†包括饮食/生活方式改变和/或药物治疗。ED，急诊科；门诊，门诊；后处理，后处理。
人口健康管理——初级和二级预防
鉴于 USD的高流行率和沉重负担，人口健康管理的作用值得研究。例如，初级或二级预防工作在人群中是否有效或具有成本效益？也许结石形成者的一级亲属作为一个高风险群体值得干预。可以使用复发风险预测列线图（肾结石复发）的第一次迭代 (98)。确定最值得采取预防策略的患者可能会很有用。有了大量证据表明 USD 与代谢综合征之间存在关联，人口健康运动是否应该只关注结石，或者更广泛地将预防 USD 作为一般健康干预措施的潜在益处以及减少高血压、糖尿病和心血管疾病？哪些关键的患者报告结果和患者报告体验应该推动 USD 患者的卫生政策和护理服务？当将 USD概念化为具有间歇性急性症状性结石事件的可预防慢性代谢疾病时，这些问题和人口健康管理的其他方面变得越来越重要。
Conclusion
USD 不仅仅是一块有症状的结石：今天的大量证据表明，结石不仅是一种慢性代谢疾病，可以被严重有症状的急性事件打断，而且这种疾病预示着未来会出现大量慢性疾病，需要采取预防措施。除泌尿科外，治疗 USD 患者的负担还涉及许多专业，包括急诊科、肾脏科、放射科和初级保健。上面提到的大量临床和研究机会将需要多机构和跨学科的方法，这促使 NIDDK 支持形成泌尿系统结石病研究网络 。通过协作方法，医生、研究人员和患者将改善护理并减轻难以忍受的急性结石事件的公共卫生负担，更重要的是，它们会引发慢性代谢紊乱和发病率。