关键脑分子可能在许多脑疾病中起作用
由北卡罗来纳大学医学院（UNC School of Medicine）科学家领导的一个研究小组发现，一种被称为microRNA-29的分子是哺乳动物脑成熟的强大控制器。在小鼠中删除microRNA-29会导致与自闭症、癫痫和其他神经发育疾病非常相似的问题。
北卡罗来纳大学医学院官网4月6日消息
发表在《细胞报告》(Cell Reports)上的研究结果阐明了脑正常成熟过程中的一个重要过程，并指出，破坏这一过程可能导致多种人脑疾病。
研究于2021年4月6日发表在《Cell Reports》（最新影响因子：8.109）杂志上
资深作者Mohanish Deshmukh博士说：“我们认为microRNA-29活性异常可能是神经发育障碍甚至个体正常行为差异的共同主题，”Mohanish Deshmukh博士是北卡罗来纳大学细胞生物学和生理学系教授，也是北卡罗来纳大学神经科学中心成员，“我们的研究表明，提高miR-29的水平，甚至通过直接输入miR-29，可能会导致治疗自闭症等神经发育障碍的策略。”
Mohanish Deshmukh博士
MiR-29与脑成熟
MicroRNA是细胞内调节基因表达的核糖核酸的短链。每一种microRNA (miR)都可以直接与其他特定基因的RNA转录本结合，阻止其被翻译成蛋白质。因此，MiRNAs可以有效地作为基因活性的抑制剂，典型的microRNA通过这种方式调控多个基因，从而使遗传信息不会过度表达。这些重要的监控机制只是在过去二十年里才得到深入研究。因此，关于它们在健康和疾病中的作用仍有许多有待发现的地方。
Deshmukh和他的同事开始寻找与出生后脑成熟有关的microRNA，人类的这个阶段大约包括生命的前20年。当科学家们在成年小鼠的脑中寻找比年轻小鼠脑中更活跃的microRNA时，一组microRNA脱颖而出。成年小鼠脑中miR-29家族的水平比年轻小鼠高50到70倍。
研究人员检查了一个小鼠模型，其中miR-29家族的基因在脑中被删除。他们观察到，尽管小鼠出生时正常，但它们很快就出现了一系列问题，包括重复行为、多动以及其他自闭症和其他神经发育障碍小鼠模型中常见的异常。许多还出现了严重的癫痫发作。
为了弄清楚是什么导致了这些异常，研究人员检查了小鼠脑中的基因活性，并将其与含有miR-29的小鼠脑中的活性进行比较。正如预期的那样，当miR-29不再抑制许多基因的活性时，它们的活性要活跃得多。但科学家们意外地发现了一组与脑细胞相关的基因，这些基因在miR-29缺失时不那么活跃。
一个神秘的甲基化物
在哈佛大学（Harvard University）神经科学教授、合著者Michael Greenberg博士的关键帮助下，研究人员最终找到了这种神秘的基因活性减少的解释。
MiR-29通常阻断的目标基因之一是一种编码DNMT3A酶的基因。这种酶将一种叫做CH-甲基化的特殊化学修饰作用于DNA上，从而使附近的基因沉默。在小鼠的脑中，DNMT3A基因的活性通常在出生时上升，几周后急剧下降。科学家们发现，阻止DNMT3A的miR-29通常是导致这种急剧下降的原因。
因此，在缺乏miR-29的小鼠脑中，DNMT3A没有被抑制，CH-甲基化过程继续异常进行——而许多本应活跃的脑细胞基因却继续被抑制。这些基因中的一些，以及DNMT3A本身的基因，已经被发现在患有自闭症、癫痫和精神分裂症等神经发育障碍的个体中缺失或发生突变。
右图中miRNA29缺失的小鼠显示出重要酶DNMT3A(亮蓝色)的显著增加
为了确认DNMT3A的作用，科学家们创造了一个独特的小鼠模型，该模型阻止miR-29抑制DNMT3A，但不影响miR-29的其他靶点。他们发现，释放DNMT3A本身会导致许多相同的问题，如癫痫和早死，就像在没有miR-29的小鼠中所看到的那样。
这些发现突出并阐明了在发育后期形成脑的一个关键过程：关闭DNMT3A以释放许多原本在成年脑中更为活跃的基因。
Deshmukh说：“这些结果首次确认了miR-29是CH-甲基化的重要调节因子，并揭示了为什么将CH-甲基化限制在一个关键时期对正常的脑成熟是重要的。”
Deshmukh及其同事现在通过更详细的研究来跟进，研究不同脑细胞中miR-29的缺乏可能如何引起此类疾病，更广泛地讲，他们正在研究如何在儿童期调节miR-29的活性以改善其健康状况。微调大脑功能，从而赋予人类独特的个性。
北卡罗来纳大学医学院
参考文献
Source：University of North Carolina School of Medicine
Key brain molecule may play role in many brain disorders
Reference：
Vijay Swahari, Ayumi Nakamura, Emilie Hollville, Hume Stroud, Jeremy M. Simon, Travis S. Ptacek, Matthew V. Beck, Cornelius Flowers, Jiami Guo, Charlotte Plestant, Jie Liang, C. Lisa Kurtz, Matt Kanke, Scott M. Hammond, You-Wen He, E.S. Anton, Praveen Sethupathy, Sheryl S. Moy, Michael E. Greenberg, Mohanish Deshmukh. MicroRNA-29 is an essential regulator of brain maturation through regulation of CH methylation. Cell Reports, 2021; 35 (1): 108946 DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108946