“A+T”再创新用法：解决PD-1单抗耐药，OS超18个月
近年来，随着对肿瘤生物学的更好理解，肝癌的治疗方式发生了重大转变。除了分子靶向药物，免疫检查点抑制剂在HCC患者中显示出良好的预后，但多用于晚期肝癌二线治疗。随着PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和VEGF抑制剂贝伐珠单抗的联合应用，免疫治疗在肝癌一线的应用取得了突破性进展。与索拉非尼相比，这种联合疗法在未接受治疗的晚期HCC患者中有更好的应答率、无进展生存期和总生存期获益。考虑到联合治疗的协同作用，这一方案是否对免疫单药耐药患者有效呢？
纳武利尤单抗耐药后
“A+T”后线治疗克服耐药
安全有效
患者就诊过程及整体情况
一名50多岁的男性，有2型糖尿病史，最初于2019年12月出现腹胀、食欲不振和黑便。进行腹部/骨盆CT检查，发现一个12厘米的孤立性肝肿块，包括广泛的门静脉和下腔静脉肿瘤血栓，以及多个肿大的腹部淋巴结。胸部CT发现他有多个右侧肺栓塞。经胸超声心动图显示一个大肿瘤及相关血栓从下腔静脉延伸至右心房，心脏MRI证实。最初实验室检测结果为轻度的转氨酶升高(AST 233 U/L，ALT 121 U/L，ALP 339 U/L)。
他随后接受了CT引导下的肝病变活检，病理显示为高度癌变。肿瘤的免疫组化(IHC)染色轮廓最符合原发性胃或胃食管交界处肿瘤，伴有肝样和神经内分泌分化。然而，虽然精氨酸酶染色为阴性，但根据甘聚糖-3和HepPar1阳性不能排除HCC。由于诊断不确定，他接受了上消化道(GI)内窥镜检查，发现一个大的真菌样胃底周围肿块。肿块显示腺上皮细胞，细胞和结构上有异型性，疑似为原发性胃腺癌。但同时发现，患者甲胎蛋白(AFP)明显升高至8716.5 ng/mL。
抗肿瘤治疗经过
住院期间，他接受了5次姑息性放疗，分别针对门静脉和下腔静脉肿瘤血栓、腹腔淋巴结病变和胃底肿块。
1、一线化疗疾病进展，AFP水平持续升高
2020年1月初，他开始接受姑息性全身治疗，由于患者严重血小板减少，血小板计数最低为16 × 103/mL，接受氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸方案，共治疗3个周期。然而，2月中旬的一次CT扫描显示他的肺和淋巴结的疾病进展和稳定的孤立性肝肿块。他的AFP继续上升，最高为107866 ng/mL。
基于在给予胃癌指导治疗后疾病进展的生化和放射学证据，该病例在多学科肿瘤委员会进行了复查。一致认为他的病理更符合4期原发性肝癌，治疗方案也相应修改。
2、确诊HCC，纳武利尤单抗免疫治疗仍然进展
2020年2月底，对肝脏病变进行了立体定向放射治疗，随后因不适合TKI治疗，接受了纳武利尤单抗全身治疗。3个月后，影像学显示对治疗有部分反应，他的肝、肺和淋巴结病灶减小。继续服用纳武利尤单抗，到2020年7月，AFP水平急剧下降至66.8 ng/mL的最低点。在此期间，他的血小板计数也恢复到115 x 10^3/mL。然而，在接下来的2个月，他的AFP开始缓慢上升，再次扫描显示进展性淋巴结疾病。
3、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗耐药后治疗持续缓解，克服耐药
2020年9月，他开始接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗每3周剂量的联合治疗。AFP水平继续下降，2020年12月影像学检查显示部分反应，胸部淋巴结疾病负担稳定，肝脏肿块和盆腹腺病体积减小。
4、仑伐替尼后线治疗，耐受良好
联合治疗经历了四个月的持续反应，在此之后，因胸部淋巴结疾病进展，他开始接受仑伐替尼后线治疗。重要的是，除了关节炎和下背部皮疹等几种轻微的免疫相关副作用外，他的治疗耐受性良好，他的生活质量得到了极大的改善。
案例讨论
抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的联合治疗最近作为一种改变临床实践的方法在晚期HCC的管理中获得了关注。具体来说，根据III期IMbrave150研究的阳性结果，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗最近被批准用于晚期肝癌一线治疗。然而，目前关于肝癌一线和二线系统治疗的最佳序贯方案暂未得到验证。
据研究人员所知，本病例是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在抗PD-1单药治疗进展后有效应用的首次报道，并明确表明联合治疗可以克服肝癌免疫检查点抑制剂的耐药性。这一结果表明，在一线治疗进展后，患者可能从阿替利珠单抗+贝伐珠单抗中获得相当大的益处，特别是对于那些一线治疗未接受联合治疗且没有资格接受标准二线治疗的晚期肝癌患者。因此，这种联合治疗的选择和使用顺序可能进一步改变肝癌治疗的规范。
参考来源
Reference
Favorable response to second-line atezolizumab and bevacizumab following progression on nivolumab in advanced hepatocellular carcinoma A case report demonstrating that anti-VEGF therapy overcomes resistance to checkpoint inhibition
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