胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是一种罕见、侵袭性强的癌症，每年在美国和欧盟影响约2万人。胆管癌中约有15％-20％存在FGFR2遗传畸变，目前的标准治疗选择有限，五年生存率仅为9％。尤其针对吉西他滨/顺铂治疗失败的患者，缺少有效的治疗方法，二线治疗通常客观缓解率（ORR）低于10%，mPFS约为3个月，mOS为6~7个月[1]，亟待更有效的治疗药物。Pemigatinib是首个针对胆管癌上市的FGFR抑制剂，直接将ORR提高到30%以上，Infigratinib有望成为第二款获批胆管癌的泛FGFR抑制剂。在国内，尚无选择性FGFR抑制剂上市，信达生物和联拓生物分别通过授权引进了Pemigatinib和Infigratinib，目前均处于注册性临床研究阶段，有望成为国内率先上市的选择性泛FGFR 1/2/3抑制剂药物。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）易受各种体细胞畸变的影响，从而导致癌变。FGFR受体过表达、点突变、基因易位等均是常见的致癌异常。对近5 000名癌症患者进行的回顾分析发现，7.1％的肿瘤存在FGFR异常畸变[2,3]。FGFR1扩增最为常见，普遍存在于鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌中；FGFR2和FGFR3具有相对更频繁的基因重排，FGFR2主要在肝内胆管癌中存在基因融合，而FGFR3则在尿路上皮癌更为常见[2]。2020年8月，联拓生物（LianBio）宣布与BridgeBio Pharma建立战略联盟并拓展中国及其他亚洲主要市场，获得BridgeBio选择性FGFR抑制剂Infigratinib和SHP2抑制剂BBP-398。Infigratinib国内正在开展针对伴有FGFR2 基因融合/易位的胆管癌III期和伴有 FGFR2 基因扩增的胃癌或胃食管结合部腺癌、或伴有其他FGFR基因突变的其他晚期实体瘤的IIa期研究。Infigratinib的发现历程在文献中[5]有详细描述，最主要的策略是采用分子内氢键在平面共轭体系中形成稳定的伪六元环取代了真实的环，从而确认了先导化合物的母核骨架。其实，这种分子内氢键的非常规策略，有时不仅能实现活性上的改变，也能够在物理表象中造成困惑（如：TLC上显示出2个Rf值）在Infigratinib研究过程中，进行了同源建模和蛋白结晶，而Pemigatinib的发现历程暂未进行文献报道。不过，从两个分子的骨架分析，也不难理解，且两个分子存在相同的蛋白作用关系。注：1h为Infigratinib，来源：参考文献5可以看出，Pemigatinib的红色结构正是Infigratinib通过分子内氢键平面共轭稳定的伪六元环替换的骨架，而Pemigatinib相较于Infigratinib几乎可以完全保留相关蛋白作用力（除左下绿色圈示）， Pemigatinib重新构建的蓝色骨架又能够补益Leu484(FGFR1蛋白，右上)的疏水作用。临床前研究也显示了相似的抑制活性。虽然数据来源于文献，不合适做直接对比，但药物对于靶标的选择性仍然可以说明问题。Pemigatinib和Infigratinib（绿色数值来源Bridgebio，ASCO2020）的体外数据几乎相似，也都显示了相较于FGFR4和VEGFR2的选择性，但临床给药剂量却相差近10倍。Pemigatinib于2020年4月率先在美国上市，获批用于FGFR2融合或其他重排的经先前治疗后、无法切除的成人局部晚期或转移性胆管癌。Infigratinib则是在2020年12月向FDA提交胆管癌上市申请，并获得优先审查，同时采用实时肿瘤审评（RTOR）程序，FDA有望在未来1-2个月内做出决定。
Pemigatinib/Infigratinib研究设计（向右滑动查看对比）
Pemigatinib的上市是基于一项开放、单臂、国际多中心Ⅱ期临床研究（FIGHT-202），纳入107例携带FGFR2基因融合或重排、局部晚期不可切除或转移性胆管癌患者，所有患者既往接受过全身治疗且疾病进展。每21天为一个治疗周期，每日给予Pemigatinib(QD,13.5mg)，连续14天、停药7天，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。主要终点是队列A经独立评审委员会（ICR）评估的ORR。Infigratinib的上市申请则是基于另一项单臂、多中心、开放标签的Ⅱ期研究（NCT02150967）。该研究纳入108例FGFR2基因融合或重排的晚期胆管癌患者，患者接受吉西他滨为基础的化疗后进展或不耐受。同样为3个队列研究，在28天的治疗周期中，连续21天口服Infigratinib(QD,125mg)，停药7天，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。主要终点是经独立中心依据RECIST V1.1评估的ORR。如前文所述，Pemigatinib研究队列A纳入107例患者，Infigratinib队列1为108例，患者数量几乎相同。患者基线方面，Pemigatinib开展研究中， ECOG状态评分主要为0（42%）和1（53%），Infigratinib则完全为0（41%）和1（59%）。先前接受过2线及以上治疗的患者占比，Pemigatinib为39%，Infigratinib为52%。Pemigatinib/Infigratinib基线特征（向右滑动查看对比）根据FDA和ESMO 2019数据显示，中位随访15.4个月时，Pemigatinib队列A经独立中心评估（ICR）的ORR为36%，CR为2.8%；中位DOR为7.5个月，DCR为82%。Pemigatinib/Infigratinib主要终点ORR数据（向右滑动查看对比）Infigratinib在2021年1月召开的ASCO GI 2021会议上，更新了研究的最终结果数据，中位随访时间为10.6个月，经独立中心评估的ORR为23.1%，CR为0.9%；中位DOR为5.0个月。在应答患者中，有8名（32.0％）患者的DOR≥6个月。从目前数据来看，Pemigatinib在主要终点ORR上高于Infigratinib，虽然在次要终点mPFS上略逊于Infigratinib（6.9 vs 7.3 m），但是，同为次要终点的mOS在Pemigatinib数据未成熟时已经接近Infigratinib的2倍（21.1 vs 12.2 m）。Pemigatinib/Infigratinib次要终点OS数据（向右滑动查看对比）对于泛FGFR抑制剂pemigatinib和Infigratinib而言，由于都存在FGFR1抑制，会引起高磷酸盐血症，导致频繁的剂量调整、影响疗效；同时，需要监测血清磷酸盐，对于患者依从性也有很大影响。在预防高磷盐血症上，pemigatinib采取根据血清磷酸盐水平进行饮食控制、药物治疗或降低给药剂量，而Infigratinib则在给药早期直接给予司维拉姆预防。即便如此，在主要终点ORR上，pemigatinib相对更优（36% vs 23.1%）。当然，在50例亚组人群分析中，Infigratinib的二线治疗又显示与pemigatinib（FIGHT-202，107例）相似的ORR。Infigratinib亚组分析（来源：ASCO GI 2021）在安全性的具体数值上，Infigratinib治疗发生高磷酸盐血症的比例更高（76.9% vs 60%），高达88.9％的患者中断治疗，或许也就解释了mOS较短的部分原因。Infigratinib治疗最常见的不良事件（TEAEs，任何级别）为高磷酸盐血症（76.9％）、眼部疾病（67.6％，不包括中央性浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离[CSR/RPED]）、口腔炎（54.6％）和疲劳（39.8％），16.7％的患者发生了CSR / RPED（包括1例 G3）。其他常见的3/4级TEAEs为口腔炎（14.8％; all G3），低钠血症（13.0％; all G3）和低磷血症（13.0％; 13 例G3、1 例G4）。接受Pemigatinib治疗的患者中有45％发生了严重的不良事件，因不良事件导致患者剂量减少、中断和永久停药的比例分别为14%、43％和9％。高磷酸盐血症通常为1~2级，极少（3/146）发生剂量降低或治疗中断；发生低磷酸盐血症的患者比例为23％（≥3级，12％），未导致停药或剂量降低；4％（≥3，1％）的患者发生未导致临床后遗症的浆液性视网膜脱离。Pemigatinib安全性数据，来源：Incyte/ESMO2019上述两个药物的国内注册性临床研究正在进行中，药物治疗效果是否存在人群差异，仍有待数据揭晓。截止目前，对于可逆的FGFR抑制剂，包括Pemigatinib，最常见的突变[6]涉及「守门」耐药突变V565和/或N550，更详尽的耐药机制仍有待进一步研究。对于Pemigatinib，耐药突变还包括N549、K659、K641和N549。Pemigatinib和Infigratinib均是针对胆管癌进行的临床研究，胆管癌属于胆道癌中的一种。Pemigatinib上市之后，便被NCCN胆道癌诊疗指南纳入推荐，Infigratinib则尚未写入NCCN指南。2. ClinCancer Res. 2015 Jun 15;21(12):2684-94.3. ClinCancer Res. 2020 Feb 15;26(4):764-774.4. Oncotarget.2017 Feb 28;8(9):16052-16074.5. JMed Chem. 2011 Oct 27;54(20):7066-83.6. EuropeanJournal of Cancer, 2020, 138:S21-S22.
