DMF助力实现杂环羟基直接胺化反应

杂环羟基变卤素如氯再与胺取代构建C-N键是有机合成和药物合成中最常见的反应了。最常用的羟基变氯的反应是使用POCl3,而且好多反应使用的都是加热的无溶剂反应,温度往往较高。我们都知道三氯氧磷是一类无色发烟液体,遇水或湿空气反应剧烈,生成磷酸和氯化氢,具有较大的潜在危险性。特别是反应的后处理过程,切勿往反应体系里直接加水,旋蒸前要确保缓冲球里无水等,否则有爆炸的危险今天小编和大家分享一篇最近的OL文献,直接DMF参与的铜催化的杂环羟基直接变胺的反应,非常高效便捷具有非常实用意义(Org. Lett., 2020, 10.1021/acs.orglett.0c02320)。

经过条件优化,该反应体系的最佳反应条件是:Cu(acac)2(5%),DTBP(4当量,二叔丁基过氧化物),DMF(既做溶剂,又做反应试剂),100度下反应。

我们来看一下具体的底物范围。首先固定苯并嘧啶酮骨架,在最佳条件下考察了各种胺的普适性不管是直链的伯胺,还是不同环状的仲胺,都能很好地参与反应,产率最高可达到94%。

我们再来看看不同骨架的嘧啶酮的普适性,从下图可以看出,不管是单环的,还是并环的,以及羟基不同位置的,都能很好地与胺反应构建C-N键。

我们来看一下该方法的优势。从下图可以看出,化合物4C的构建,使用传统方法不仅需要两步,而且使用三氯氧磷,两步产率只有55%。而使用该文献的方法,一步反应产率高达93%,优势一目了然。

我们来看一下DMF的作用,从下图可以看出,该反应是一个自由基反应的机理,DMF在里面发挥着重要的角色。

总结

又多了一类快捷的转变杂环羟基为胺构建C-N键的好方法!
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