百奥泰终止两ADC项目，如何理性对待创新药的开发风险？
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继2月宣布终止HER2 ADC（BAT8001）药物的开发后，百奥泰今日披露的公告显示，其另外两款处于临床阶段的创新药也一连被叫停，除了老生常谈的PD-1单抗（BAT1306），还包括Trop2 ADC（BAT8003）。
围绕这一热点，同写意新药研发领袖群内展开了热烈讨论。
公告介绍，BAT8003由糖基化修饰的重组人源化抗Trop2单抗，通过定点偶联技术与Batansine进行共价连接而成。在临床前的评估中，BAT8003被证明具有良好的耐受性、PK特征以及良好疗效。2019年3月，百奥泰针对BAT8003开展了Trop2阳性晚期上皮癌患者的I期临床。
Trop2通路此前已受到不小关注。作为一种跨膜蛋白，Trop2可以在包括乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌在内的多种肿瘤细胞表面大量表达。
去年4月，FDA加速批准了Immunomedics开发的Trodelvy上市，用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌（mTNBC）成人患者。为了这一全球首个Trop2 ADC，吉利德在同年9月以210亿美元对价收购Immunomedics。吉利德之外，阿斯利康也与第一三共达成60亿美元的合作，从后者拿到Trop2 ADC药物DS-1062开发权。
MNC的大手笔，固然让国内对于包括靶向Trop2在内的ADC兴趣盎然，不少药企“磨刀霍霍”，向着这一火热的领域发起冲刺。但是，现实的问题似乎要更为复杂。
在累计投入研发资金2.26亿元后，百奥泰上个月首先拿掉了BAT8001项目。相比安慰剂组的数据，BAT8001无进展生存期未达到预设的优效目标。
亲合力CEO刘辰认为，百奥泰用了硫醚键连接美登素衍生物Batansine做payload，这和成功的HER2、Trop2的ADC用喜树碱衍生物DXD做payload有所不同——既提供了创新性和差异性，也被认为是可能失败的风险。
百奥泰在此次公告中也指出，BAT8003与BAT8001某些技术特征类似。虽然前者是定点偶联，但也采用Batansine技术，存在较高的临床开发与市场风险。技术风险不仅是百奥泰所需要面对的，似乎也成为开发ADC的共同难题。
援引2019年的一项不完全统计，在临床发展已停止的大约55个传统ADC中，至少有23个由于治疗指数窄而停用。其中，不乏Seattle Genetics和辉瑞等公司的产品。狭窄的治疗窗口不仅限制ADC所能达到的最大有效剂量，还往往伴随出现严重的毒性，这又反过来制约了病人可耐受的给药周期次数，导致skipped doses、剂量减少或研究中断。
“ADC的linker要足够稳定，这一技术无法解决，ADC很难成药。”宜明昂科董事长田文志曾对ADC进行深入研究，近期在接受同写意采访时也表示，这一领域的技术门槛很高。刘辰也打比方说：“（开发ADC）主要是要求团队蛋白和化学都要精通，好比要左右脚踢球。”
在博奥信董事长陈明久看来，近几年对ADC linker、毒素及偶联技术的突破和MOA的重新认识表明，目前绝大多数在研ADC管线可能都或多或少跑偏了。
“Linker方面，cleavable似乎优于non-cleavable；毒素方面，中毒性毒素似乎优于强毒性毒素，很多毒素是化药毒素，病人已经产生耐药性，可能最好采用非化药毒素；此外，似乎高DAR效果更好，而说到抗体，目前绝大多数ADC中的抗体都并非经过高内吞筛选排序获得的ADC专用抗体。”陈明久分析说，“以上四点若非优化组合，就不会开发出Best-in-class ADC。并且，如果没有在以上几方面有显著改进，未来ADC'滑铁卢’就还会出现。”
如果把百奥泰接连终止两个ADC的开发看作是技术上的审慎，那么退出PD-1赛道，或许更多出于商业化的考量。
从各家PD-1单抗的临床数据推测，全球将在两三年内，迎来超过20个获批上市的PD-1产品，市场竞争日趋激烈。而某种程度上，国内更是PD-1竞争的“重灾区”。全球154个PD-1里，就有85个是中国企业研发或合作开发，占比高达55%。为此，业界甚至有声音调侃，未来PD-1“多得都可以用来洗澡”。
百奥泰称，繁多的研发竞品也加剧了对CRO公司的竞争，使得PD-1单抗开发成本进一步提高。另一方面，医保谈判也是整个行业不得不面对的变量。
3月1日，《国家2020年药品目录》正式启用。根据此前的谈判，4款国产PD-1单抗全部纳入医保。其中新纳入的3款PD-1，年治疗费用大体下降至5-7万元的区间。而2019年就已进入国家医保目录的信迪利单抗，患者实际支付的年治疗费用约为2.9万元。
难道PD-1单抗被其他疗法比下去了吗？先来看看目前处在第一梯队的K药表现。
默沙东公布的2020年业绩显示，公司全年总收入479.94亿美元，同比增长2%；而K药贡献了143.80亿美元，同比增长30%。从绝对值来看，K药的创收能力已经逼近“药王”修美乐，后者在2020年为艾伯维带来198.32亿美元营收。
截止去年上半年，K药已在全球获批24个适应证，囊括一线、二线及多线治疗。这对其他开发PD-1单抗的药企来说，或许称得上不错的参考策略。只是，在“马太效应”的影响下，后发者的优势如何建立起自己的优势？
1月，素有“二代PD-1”之称的M7824，其用于一线治疗非小细胞肺癌的III期研究被提前结束。该研究经独立委员会评估认为，M7824不太可能达到预设的主要研究终点。这也意味着，默克试图借助M7824与K药的“头对头”来抢占肿瘤免疫疗法的败北。
那么，对国内一众投身PD-1赛道的药企来说，这个前景还算光明吗？
“以前很少有听说过，哪家公司会主动把自己的临床失败信息公布出来，”在先前的采访中，田文志讲述了自己的看法，“我觉得百奥泰这么做，至少对整个生物医药领域来讲，并非负面消息。它让我们做药人重新认识一个基本规律，那就是研发不可能都成功，I、II、III期的成功率是多少，这是包括国外在内整个行业摸索出来的，怎么可能到了国内就没有失败呢？”
百奥泰透露，BAT8003项目累计研发投入6156.50万元，BAT1306项目与此相当，累计投入5197.45万元。对比上个月终止的BAT8001，由于后者已进入III期临床，累计费用超过前两者的总和，达到2.26亿元。
原力生命科学CSO叶祥胜也回应道，做创新药的风险不可避免，不存在百分之百的成功。“很多情况下，在临床上失败的越晩，损失越大。所以，往往早点失败反而是件好事。这就是所谓的'fail faster’，一定要理性对待创新药的风险。”叶祥胜说。
两个ADC项目的叫停，固然不能证成百奥泰进军ADC市场的能力，但与此同时，它们也没有证伪这一领域的研究价值和空间。
正如英百瑞生物医药CEO苗振伟所指出的，ADC具备独特的作用机制，不仅能杀死其靶向的肿瘤细胞，还可以通过“旁杀效应”杀死肿瘤微环境的免疫抑制细胞，特别是免疫抑制性巨噬细胞。至于如何成功开发ADC，便需要case by case地进行探讨。
PD-1单抗也是如此。康方生物董事长夏瑜、阿诺医药CEO路杨、礼进生物创始人王结义等多位业内人士，都曾在同写意的专访中提及，PD-1单抗作为一个被市场验证的较为成熟产品，某种意义上已经成为肿瘤免疫疗法的“基础款”。除布局这一“划时代”的抗癌机制外，各家公司都在有针对性地尝试其他突破，例如抗体激动剂、鸡尾酒疗法以及同样火热的双抗。
田文志相信，抗肿瘤的双抗组合非常丰富。并且在两三年之后，“针对肿瘤的批准上市的双抗药物要远远多于ADC”。而苗振伟同样预言，“今后五年内还会有新的HER2 ADC和Trop2 ADC新药上市”。
“创新药还是只能百花齐放，”刘辰则进一步补充说，“双抗和ADC都有各自的长处和短处，开发药物只是为医生提供工具，一切以临床需求为导向。”
部分参考资料：
[1] 困境与策略：漫谈ADC药物历史、工艺与临床开发；同写意
[2] 多家跨国药企公布2020年成绩单，默沙东“K药”全球销售额143亿美元；人民日报
[3] 肿瘤免疫疗法从“K、O药”的1.0到2.0还有多远？；MedTrend医趋势
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▲ 本次会议以“医药项目合作 投资并购”为主题，进一步解答医药投资人所面临的如何找项目、如何对项目进行评估、如何交易与谈判等难题。